Các bài thực hành tổng hợp hoá học hữu cơ các loại. Phản ứng thế phản ứng oxy hoá&Phản ứng khử

Nội dung text: Các bài thực hành tổng hợp hoá học hữu cơ các loại. Phản ứng thế phản ứng oxy hoá&Phản ứng khử

1. NGUYỄN ĐÌNH THÀNH CÁC BÀI THỰC HÀNH TỔNG HỢP HOÁ HỌC HỮU CƠ CÁC LOẠI PHẢN ỨNG THẾ PHẢN ỨNG OXY HOÁ - PHẢN ỨNG KHỬ NHÀ XUẤT BẢN ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
2. MỤC LỤC Trang Chương 6 1 PHẢN ỨNG THẾ NUCLEOPHIL BÉO: ĐIỀU CHẾ CÁC ALKYL HALIDE 6.1. CÁC KHÁI NIỆM CHUNG 1 6.2. PHÂN LOẠI CÁC PHẢN ỨNG THẾ NUCLEOPHIL 2 6.3. SỰ CẠNH TRANH GIỮA SỰ THẾ VÀ SỰ TÁCH 4 6.4. ĐIỀU CHẾ 1-BROMOBUTAN: PHẢN ỨNG THẾ SN2 5 6.5. CÁC BÀI THỰC HÀNH 7 THÍ NGHIỆM 1. TỔNG HỢP 1-BROMOBUTAN TỪ BUTAN-1-OL 7 THÍ NGHIỆM 2. TỔNG HỢP 1-BROMOPROPAN TỪ PROPAN-1-OL 11 CÂU HỎI VÀ BÀI TẬP CHUẨN BỊ 14 6.6. ĐIỀU CHẾ 2-CLORO-2-METHYLBUTAN: PHẢN ỨNG SN1 16 6.7. CÁC BÀI THỰC HÀNH 17 THÍ NGHIỆM 3. TỔNG HỢP 2-CHLORO-2-METHYLBUTAN TỪ 2- 17 METHYLBUTAN-2-OL CÂU HỎI VÀ BÀI TẬP CHUẨN BỊ 20 Chương 7 23 SỰ THẾ ELECTROPHIL THƠM: PHẢN ỨNG NITRO HOÁ 7.1. PHẢN ỨNG NITRO HOÁ BROMOBENZEN 23 7.2. PHẢN ỨNG NITRO HOÁ METHYL BENZOAT 26 7.3. CÁC BÀI THỰC HÀNH 27 THÍ NGHIỆM 1. PHẢN ỨNG NITRO HOÁ BENZEN 27 THÍ NGHIỆM 2. NITRO HOÁ METHYL BENZOAT 31 THÍ NGHIỆM 3. NITRO HOÁ ACID SALICYLIC BẰNG CALCI NITRAT 34 TRONG ACID ACETIC CÂU HỎI VÀ BÀI TẬP CHUẨN BỊ 37 Chương 8 40 SỰ THẾ ELECTROPHIL THƠM: PHẢN ỨNG SULFO HOÁ 10.1. PHẢN ỨNG SULFO HOÁ 40 10.2. TỔNG HỢP ACID SULFANILIC 43 10.3. CÁC BÀI THỰC HÀNH 44 THÍ NGHIỆM 1. TỔNG HỢP ACID SULFANILIC 44 CÂU HỎI VÀ BÀI TẬP CHUẨN BỊ 48 Chương 9 50 PHẢN ỨNG OXY HOÁ TRONG HOÁ HỌC HỮU CƠ 9.1. MỞ ĐẦU 50 9.2. OXY HOÁ MẠCH NHÁNH ALKYL Ở ALKYLBENZEN 52 9.3. ĐIỀU CHẾ ALDEHYD VÀ KETON BẰNG SỰ OXY HOÁ ALCOHOL 54 i
3. 9.4. CÁC BÀI THỰC HÀNH 59 THÍ NGHIỆM 1. OXY HOÁ TOLUEN THÀNH ACID BENZOIC 59 THÍ NGHIỆM 2. OXY HOÁ CYCLOHEXANOL THÀNH CYCLOHEXANON 64 BẰNG NATRI HYPOCLORIT THÍ NGHIỆM 3. OXY HOÁ CYCLOHEXANOL THÀNH CYCLOHEXANON 69 BẰNG K2Cr2O7/CH3CO2H CÂU HỎI VÀ BÀI TẬP CHUẨN BỊ 75 THÍ NGHIỆM 4. OXY HOÁ 4-CLOROBENZYL ALCOHOL THÀNH ACID 4- 76 CLOROBENZOIC BẰNG CALCI HYPOCLORIT 9.5. PHẢN ỨNG CỦA NHÓM CARBONYL: SỰ OXY HOÁ KETON THÀNH ACID 81 CARBOXYLIC 9.5.1. Cân bằng keto-enol. Sự tạo thành ion enolat do sự chuyển proton 81 9.5.2. Oxy hoá bằng acid nitric 83 9.5.3. Oxy hoá bằng permanganat 83 9.6. CÁC BÀI THỰC HÀNH 84 THÍ NGHIỆM 5. OXY HOÁ CYCLOHEXANON THÀNH ACID ADIPIC 84 BẰNG ACID NITRIC THÍ NGHIỆM 6. OXY HOÁ CYCLOHEXANON THÀNH ACID ADIPIC 86 BẰNG KALI PERMANGANAT CÂU HỎI VÀ BÀI TẬP CHUẨN BỊ 90 Chương 10 92 SỰ KHỬ HOÁ NHÓM NITRO. TỔNG HỢP AMIN THƠM 10.1. MỞ ĐẦU 92 10.2. SỰ KHỬ HOÁ HỢP CHẤT NITRO THƠM 93 10.3. CÁC BÀI THỰC HÀNH 97 THÍ NGHIỆM 1. ĐIỀU CHẾ ANILIN: KHỬ HOÁ NITRO BENZEN BẰNG 97 Sn/HCl THÍ NGHIỆM 2. ĐIỀU CHẾ ANILIN: KHỬ HOÁ NITRO BENZEN BẰNG 100 Fe/HCl CÂU HỎI VÀ BÀI TẬP CHUẨN BỊ 102 Chương 11 104 PHẢN ỨNG CỦA PHENOL: SỰ ACYL HOÁ NHÓM HYDROXYL PHENOLIC 11.1. PHẢN ỨNG CỦA PHENOL 104 11.1.1. Phản ứng thế electrophil ở nhân thơm 104 11.1.2. Sự O-acyl hoá phenol 108 11.2. ASPIRIN: MỘT THUỐC GIẢM ĐAU 111 11.3. ĐIỀU CHẾ ASPIRIN (ACID ACETYLSALICYLIC) 112 11.4. CÁC BÀI THỰC HÀNH 115 THÍ NGHIỆM 1. TỔNG HỢP ASPIRIN 115 CÂU HỎI VÀ BÀI TẬP CHUẨN BỊ 119 ii
4. Chương 6 PHẢN ỨNG THẾ NUCLEOPHIL BÉO: ĐIỀU CHẾ CÁC ALKYL HALIDE Các nucleophil, Nu:, có thể thực hiện sự thế tại nguyên tử carbon no bằng một quá trình bộc lộ nhiều nguyên tắc thú vị của hóa học hữu cơ, bao gồm cả các hiệu ứng không gian và hiệu ứng dung môi đóng vai trò trong sự thế. Đối với nhà hóa học tổng hợp hữu cơ, các loại phản ứng là rất quan trọng bởi vì họ thường xuyên cung cấp một loạt các chức năng được điều chế từ một chất đầu đơn giản bằng cách thay đổi bản chất của các tác nhân nucleophil. Trong chương này, ta sẽ xem xét các điểm đặc trưng chung của các loại phản ứng này, và ta sẽ tiến hành các thí nghiệm để nghiên cứu sự chuyển đổi của các alcohol thành halide, một phản ứng thế tiêu biểu. 6.1. CÁC KHÁI NIỆM CHUNG Sự thay thế của một nhóm bằng một nhóm khác ở một nguyên tử carbon no, lai hoá sp3, là một phản ứng thường được sử dụng để chuyển đổi qua lại các nhóm chức khác nhau, và quá trình này được gọi là một sự thế nucleophil béo (nucleophilic aliphatic substitution). Sự biến đổi này được minh hoạ ở Phương trình 6.1, ở đây Nu: là một kí hiệu cho một nucleophil tổng quát và đại diện cho một phân tử trung hoà hoặc một anion có đặc tính base Lewis, và L: biểu diễn cho nhóm bị thế (leaving group). Phản ứng có thể được coi là một phản ứng acid-base Lewis bởi vì nguyên tử carbon mang nhóm bị thế âm điện có đặc tính acid Lewis. Điều này là do sự phân cực của liên kết C–L, dẫn đến điện tích dương phần trên nguyên tử carbon. δ+ δ− Nu + RCL Nu C R + L (6.1) Các nucleophil có chung tính chất do mang ít nhất một cặp electron không liên kết và hoặc là trung hoà hoặc mang điện tích âm. Trong phản ứng thế, cặp electron không liên kết của nucleophil, được nhường cho nguyên tử carbon electrophil có tính acid Lewis, cùng với sự hình thành đồng thời một liên kết cộng hoá trị mới. Ví dụ về một số nucleophil điển – – – – – – – – hình bao gồm Cl , Br , I , HO , N≡C , R–C≡C , H2O, N3 , R3N và RS . 1
5. Các nhóm bị thế, L:, cũng có thể là trung hoà hoặc mang điện tích âm, phải nhận cặp electron liên kết từ nguyên tử carbon khi liên kết C–L bị bẻ gãy. Sự dễ dàng mà các nhóm khác nhau bị thế trong phản ứng thế nucleophil đã được xác định bằng thực nghiệm bằng cách nghiên cứu các tốc độ phản ứng của một nucleophile cụ thể với các chất nền có các nhóm bị thế khác nhau. Các nghiên cứu này cho thấy rằng khả năng bị thế của một nhóm L: cụ thể tương quan với lực của acid liên hợp của nó: Các nhóm dễ bị thế hơn là các nhóm là các base liên hợp của acid mạnh hơn. Chẳng hạn, một nhóm bị thế như Cl– là base liên hợp của acid hydrocloric, một acid mạnh, do đó, Cl– là một nhóm dễ bị thế. Mặt khác, HO– là một nhóm rất khó bị thế vì nó là base liên hợp của nước, một acid yếu; tuy + nhiên, bản thân H2O là một nhóm dễ bị thế vì nó là base liên hợp của hydroni, H3O , một acid mạnh. 6.2. PHÂN LOẠI CÁC PHẢN ỨNG THẾ NUCLEOPHIL Sự thế nucleophil là một phản ứng chung cho các hợp chất béo, trong đó nhóm bị thế được gắn với carbon lai hoá sp3 (Ptr. 6.1). Tuy nhiên, cơ chế cho một chuyển hoá đã cho phụ thuộc vào cấu trúc của nhóm alkyl mang nhóm bị thế. Hai con đường cơ chế khác nhau, áp dụng cho các sự thế như vậy, được kí hiệu là SN1 [S chỉ sự thế (substitution), N chỉ nucleophilic và 1 chỉ đơn phân tử (unimolecular)] và SN2 [2 chỉ lưỡng phân tử (bimolecular)]. Hai cơ chế được mô tả trong các dạng chung trong các Phương trình 6.2 và 6.3. C¬ chÕ SN1 chËm Nu R C R3CL L + 3 R3CNu (6.2) nhanh C¬ chÕ SN2 1 1 R R 1 chËm δ− δ− R Nu CL Nu CL Nu C L (6.3) + H H + 2 H 2 2 R R R Tr¹ng th¸i chuyÓn tiÕp Khi sự thế nucleophil xảy ra theo cơ chế SN1, phản ứng diễn ra theo hai bước liên tiếp, như được minh họa trong Phương trình 6.2. Bước thứ nhất liên quan đến sự phân cắt dị li (heterolytic cleavage), hay sự ion hóa (ionization), của liên kết giữa nguyên tử carbon và nhóm bị thế. Bước này được hỗ trợ bởi các tương tác phân cực giữa các phân tử dung môi và các trung tâm cation và anion vừa mới được hình thành. Vì nhóm bị thế giành được cặp electron liên kết, mảnh hữu cơ trở thành một carbocation, với nguyên tử carbon, trước đây liên kết với L, bây giờ mang một điện tích dương. Carbocation trung gian có thể sau đó tham gia các phản ứng thông thường của carbocation: (1) Chuyển vị thành carbocation bền hơn; (2) Mất một proton cho alken bằng cách tách bỏ (elimination) các đơn vị H–L; hoặc 2
6. (3) Kết hợp với một nucleophil để tạo thành các sản phẩm thế (Ptr. 6.2). Thông thường, nồng độ của nucleophile, Nu:–, là cao so với nồng độ của L:– đã được tạo ra, nên phản ứng của carbocation với L:– để cho chất đầu là tương đối không quan trọng. Nếu nucleophil là dung môi, phản ứng được gọi là một sự dung môi phân (solvolysis). Bước đầu tiên của một phản ứng SN1 là chậm hơn nhiều so với thứ hai bởi vì nó liên quan đến bẻ gãy liên kết C–L để tạo ra một carbocation không ổn định, là một quá trình thu nhiệt. Bước thứ hai là một quá trình nhanh và tỏa nhiệt, bao hàm đến sự hình thành liên kết. Vì vậy, bước đầu tiên của một phản ứng của SN1 là bước xác định tốc độ của phản ứng, và tốc độ phản ứng phụ thuộc chỉ vào nồng độ của chất nền, R–L. Một phản ứng được gọi là phản ứng đơn phân tử (unimolecular reaction). Điều này được thể hiện về mặt toán học bằng Phương trình 6.4, ở đây k1 là hằng số tốc độ bậc một. Tốc độ = k1[R–L] (6.4) Khi sự thế xảy ra theo cơ chế SN2, nucleophil tấn công trực tiếp vào chất nền, với góc tiệm cận là 180° so với liên kết C–L. Sự tấn công này được gọi là “sự tấn công phía sau” (backside attack), và phản ứng diễn ra với sự nghịch đảo cấu hình, được gọi là “sự nghịch đảo Walden”. Liên kết C–L bị bẻ gãy đồng thời với sự tạo thành liên kết C–Nu, cho nên cả chất nền, R–L, và nucleophil đều bao hàm trong trạng thái chuyển tiếp của bước xác định tốc độ phản ứng, trong đó hai chất phản ứng đều bao hàm trong trạng thái chuyển tiếp của bước xác định tốc độ, được gọi là phản ứng lưỡng phân tử (bimolecular reaction), và tốc độ của các quá trình như vậy phụ thuộc vào nồng độ của chất nền và của nucleophil, như được chỉ ra trong Phương trình 6.5, ở đây k2 là hằng số tốc độ bậc hai. Tốc độ = k2[R–L][Nu:] (6.5) Ta có thể tóm tắt một số yếu tố quan trọng khiến một chất nền cụ thể tham gia sự thế một cách ưu tiên hoặc theo cơ chế SN1 hoặc theo cơ chế SN2 như sau. 1. Khi nhiều nhóm alkyl hơn được gắn vào nguyên tử carbon C–L tham gia vào sự thế thì nó gây khó khăn hơn về mặt không gian đối với nucleophil tấn công từ phía sau, vì sự cồng kềnh của các nhóm thế này, do đó làm giảm sự dễ dàng cho quá trình SN2 có thể xảy ra. 2. Với sự thế của các nhóm alkyl tăng lên trên nguyên tử arbon C–L, carbocation vừa mới phôi thai trong phản ứng SN1 trở nên bền hơn (ổn định hơn), do đó làm tăng sự dễ dàng tạo thành nó theo con đường SN1. Hai ảnh hưởng này tăng cường lẫn nhau và mang lại các khuynh hướng chung sau. Sù dÔ dµng t¨ng lªn cña ph¶n øng SN1 CH3 L RCH2 L R2CH L R3CL Sù dÔ dµng t¨ng lªn cña ph¶n øng SN2 Các tốc độ của cả hai phản ứng SN1 và SN2 phụ thuộc vào nhiệt độ của phản ứng. Khi nhiệt độ tăng, động năng của các phân tử tăng, dẫn đến một tốc độ lớn phản ứng. Tốc độ của nhiều phản ứng hữu cơ sẽ gần gấp đôi khi nhiệt độ tăng khoảng 10°C. Các thông tin này tóm tắt trong Bảng 6.1. 3
7. Bảng 6.1. Tóm tắt về các phản ứng SN1 và SN2 Sự thế nucleophil đơn phân Sự thế nucleophil lưỡng phân tử (SN1) tử (SN2) Động học Bậc một Bậc hai Hai bước; đơn phân tử ở bước Cơ chế Một bước, lưỡng phân tử xác định tốc độ qua carbocation Hoá học lập thể Sự racemic hoá chiếm ưu thế Sự nghịch đảo cấu hình Khả năng phản ứng 3° > 2° > 1° > CH > vinyl 3° –Br > –Cl >> –F –I > –Br > –Cl >> –F nhóm bị thế Ảnh hưởng của Không quan trọng vì không I– > Br – > Cl– > F– nucleophil phải là bước xác định tốc độ Nồng độ của SN1 được tạo điều kiện bởi SN2 được tạo điều kiện bởi nồng nucleophil nồng độ thấp độ cao Độ phân cực dung Cao, thuận lợi cho S 1 Thấp, thuận lợi cho S 2 môi N N 6.3. SỰ CẠNH TRANH GIỮA SỰ THẾ VÀ SỰ TÁCH Các phản ứng tách tạo ra các alken có thể cạnh tranh trong các phản ứng mà trong đó sự thế nucleophil béo là quá trình mong muốn. Các phản ứng tách đơn phân tử, E1 (E có nghĩa là elimination, sự tách), cạnh tranh với các phản ứng thế SN1, và các quá trình tách lưỡng phân tử, E2, cạnh tranh với sự chuyển hoá SN2. Các cạnh tranh này được chỉ ra trong các Phương trình 6.6 và 6.7. Bản chất của các phản ứng E1 đã được thảo luận chi tiết trong Phần 10.3 và các quá trình E2 trong Phần 10.2. SN2 vµ E2 Sù t¸ch CC + L + HNu L CC H Sù thÕ CC + L (6.6) Nu Nu H Sù thÕ Sù t¸ch (S 2) (E2) N 4
8. SN1 vµ E1 Sù t¸ch CC + HNu L chËm CC CC L H H Sù thÕ CC + (6.7) Nu Nu H Sù thÕ Sù t¸ch (S 1) (E1) N Tiến trình của phản ứng có thể bị ảnh hưởng bởi bản chất của nucleophil có mặt. Sự thế được thuận lợi hơn với các nucleophil có tính base yếu và có độ khả phân cực cao, như – – – – I , Br , Cl , H2O, và CH3CO2 , trong khi đó sự tách được thuận lợi hơn với các nucleophil – – – – có tính base mạnh và chỉ có độ khả phân cực yếu, như RO , H2N , H , và HO , được sử dụng. Độ khả phân cực (polarizability) là thước đo sự dễ dàng, mà bằng cách đó, đám mây electron của base Lewis bị bóp méo bởi một trung tâm bên cạnh mang điện tích dương phần hoặc mang điện tích dương. Hơn nữa, các nucleophil cồng kềnh có xu hướng thuận lợi cho sự tách, vì nguyên tử hydro có thể dễ tiếp cận hơn về mặt không gian so với nguyên tử carbon mang nhóm bị thế. 6.4. ĐIỀU CHẾ 1-BROMOBUTAN: PHẢN ỨNG THẾ SN2 Một kỹ thuật phổ biến để biến chuyển một alcohol bậc một thành một alkyl halide bao hàm việc xử lí alcohol với một hydro halide H–X (X = Cl, Br hoặc I) như được biểu diễn hiện trong Phương trình 6.8. Phản ứng này là thuận nghịch, và sự chuyển dịch cân bằng về bên phải thường liên quan đến việc sử dụng một lượng dư lớn của acid, một chiến lược phù hợp với nguyên lí Le Chatelier. ∆ HX + ROH RX+ H2O (6.8) (X=Cl,Br,I) Chẳng hạn, 1-bromobutan có thể được điều chế bằng cách đun nóng butan-1-ol với acid bromhydric (acid hydrobromic), H–Br, khi có mặt acid sulfuric (Ptr. 6.9). Cơ chế phản ứng này được biết là xảy ra trong hai bước, đầu tiên là sự proton hoá alcohol để cho ion oxoni 1 thông qua một phản ứng acid-base Lewis (Ptr. 6.10). Ion oxoni này sau đó trải qua sự thế bằng ion bromide để tạo thành 1-bromobutan và nước. Quá trình này là một phản ứng SN2 nước, trong đó nước là nhóm bị thế và ion bromide là nucleophil. Acid sulfuric dùng vào hai mục đích quan trọng: (1) là một tác nhân dehydrat hoá, làm giảm hoạt động của nước và làm chuyển dịch vị trí của cân bằng về bên phải, và (2) cung cấp một nguồn bổ sung của ion hydro để làm tăng nồng độ ion oxoni 1. Việc sử dụng acid hydrobromic đặc cũng giúp thiết lập một cân bằng thuận lợi. 5
9. H2SO4 CH3 CH2 CH2 CH2 OH + HBr CH3 CH2 CH2 CH2 Br + H2O (6.9) ∆ Butan-1-ol 1-Bromobutan (n-Butyl alcohol) (n-Butyl bromide) H CH CH CH CH O CH3 CH2 CH2 CH2 OH + H 3 2 2 2 1 H Br (6.10) CH3 CH2 CH2 CH2 Br + H2O Không có phản ứng nào xảy ra giữa butan-1-ol và NaBr khi vắng mặt của acid mạnh vì các nhóm bị thế trong các phản ứng thế nucleophil cần phải có tính base yếu (Phần 6.1), là nước trong Phương trình 6.10. Nếu phản ứng của butan-1-ol và NaBr xảy ra (Ptr. 6.11), nhóm bị thế nhất thiết phải là ion hydroxide có tính base mạnh, một nhóm khó bị thế. Do đó phản ứng theo chiều thuận được mô tả trong Phương trình 6.11 không xảy ra. Mặt khác, phản ứng theo chiều nghịch giữa 1-bromobutan và hydroxide diễn ra một cách dễ dàng bởi vì nhóm bị thế trong phản ứng này là ion bromide có tính base yếu. CH3 CH2 CH2 CH2 OH + NaBr CH3 CH2 CH2 CH2 Br + NaOH (6.11) Hỗn hợp của acid hydrobromic và acid sulfuric có thể được chuẩn bị bởi hoặc bằng cách thêm acid sulfuric đặc vào acid hydrobromic đặc hoặc bằng cách tạo ra acid hydrobromic in situ bằng cách thêm acid sulfuric đặc vào dung dịch natri bromide (Ptr. 6.12). Cả hai phương pháp này đều làm việc tốt và cho hiệu suất cao của alkyl bromide từ các alcohol có trọng lượng phân tử thấp. Phương pháp tạo ra H–Br in situ không có hiệu quả với các alcohol có trọng lượng phân tử cao vì độ tan thấp của chúng trong các dung dịch muối đặc, do đó, acid hydrobromic đặc (48%) được sử dụng để thay thế. NaBr + H2SO4 HBr + NaHSO4 (6.12) Mặc dù sự có mặt của acid sulfuric đẩy mạnh cho sự tạo thành alkyl bromide, song một số phản ứng phụ có bao hàm acid sulfuric và alcohol có thể xảy ra. Một trong số đó là sự ester hoá của alcohol bằng acid sulfuric để tạo thành một ankyl hydrosulfat 2 (Ptr. 6.13). RO H H SO (6.13) + 2 4 RO SO3H + H2O 2 Alkyl hydro sulfat Phản ứng này là thuận nghịch, và vị trí của cân bằng bị chuyển dịch về bên trái, tái tạo lại alcohol 2 khi alkyl bromide được tạo thành. Sự tạo thành của bản thân 2 không làm giảm hiệu suất của alkyl bromide một cách trực tiếp; thay vào đó, 2 tham gia vào các phản ứng khác để cho các sản phẩm không mong muốn. Chẳng hạn, nó bị tách khi đun nóng để cho một hỗn hợp các alken (Ptr. 6.14). Nó có thể phản ứng với một phân tử alcohol khác 6
10. để cho dialkyl ether bằng phản ứng SN2, trong đó nucleophil là ROH (Ptr. 6.15). Cả hai phản ứng phụ này tiêu tốn alcohol, nên hiệu suất của alkyl bromide bị giảm xuống. May mắn là các phản ứng phụ này được giảm thiểu đối với alcohol bậc một bằng cách kiểm soát nhiệt độ của phản ứng và nồng độ của acid sulfuric. ∆ RO SO3H Các alken + H2SO4 (6.14) ∆ H SO (6.15) RO SO3H ROR+ 2 4 Cần thiết phải sử dụng các qui trình khác nhau để điều chế các alkyl bromide bậc hai từ các alcohol bậc hai, vì các alcohol như vậy bị dehydrat hoá một cách dễ dàng bởi acid sulfuric đặc để cho alken theo Phương trình 6.14. Trong thực tế, sự dehydrat hoá được xúc tác bằng acid của các alcohol bậc hai và bậc ba là phương pháp chung để tổng hợp các alken (Phần 10.3). Vấn đề này có thể phá vỡ bằng cách sử dụng acid hydrobromic; tuy nhiên, cách tốt hơn để điều chế các alkyl bromide bậc hai là bằng phản ứng của các alcohol bậc hai với phosphor tribromide, PBr3 (Ptr. 6.16). ROH PBr + 3 RBr + H3PO3 (6.16) 6.5. CÁC BÀI THỰC HÀNH THÍ NGHIỆM 1. TỔNG HỢP 1-BROMOBUTAN TỪ BUTAN-1-OL KBr CH CH CH CH OH CH CH CH CH Br 3 2 2 2 3 2 2 2 + KHSO4 + H2O Butan-1-ol H2SO4, ∆ 1-Bromobutan 20 3 °C; d 20 1,275 g/cm3 §s 116-118°C; d4 0,810 g/cm ; §s 100-104 4 20 20 nD 1,399; M=74,12 g/mol nD 1,439; M=137,03 g/mol Mục đích Để minh hoạ sự chuyển hoá của một alcohol bậc một thành một bromoalkan khi sử dụng acid hydrobromic. An toàn phòng thí nghiệm 1. Kiểm tra dụng cụ thủy tinh (các vết nứt). Qui trình này liên quan đến việc đun nóng acid đặc, và thủy tinh khiếm khuyết có thể vỡ dưới những điều kiện này, làm đổ các hóa chất ăn mòn lên người. 2. Mang găng tay cao su trong khi thực hiện thí nghiệm. 3. Cần rất cẩn thận khi xử lí acid sulfuric đặc. Nếu bất kì acid sulfuric đặc tiếp xúc với da thì ngay lập tức rửa sạch với nhiều nước lạnh và sau đó với dung dịch natri bicarbonat loãng. 4. Acid sulfuric đặc và nước trộn lẫn với nhau kèm theo sự thoát rất nhiều nhiệt. Luôn luôn thêm acid vào nước, một kỹ thuật làm phân tán nhiệt thông qua sự nóng lên của nước. Thêm từ từ acid và với khuấy đều để đảm bảo sự trộn lẫn liên tục và triệt để. 7
11. 5. Butanol và các alcohol có trọng lượng phân tử cao có mùi khó chịu, độc, hít nhiều sẽ gây đau đầu. Chuẩn bị 1. Đọc MSDS (chẳng hạn, ở trang web cho các hoá chất được sử dụng hay được tạo ra trong qui trình này; hoặc các nguồn tài liệu tham khảo như The Merck Index hay CRC Handbook of Chemistry and Physics cũng có thể cung cấp các thông tin này. 2. Trả lời các Câu hỏi và Bài tập chuẩn bị. 3. Đọc và xem lại các Phần 2.7, 2.8, 2.9, 2.10, 2.11, 2.16, 2.18, 2.19, 2.21 và 2.22. Hoá chất & dụng cụ Hoá chất Dụng cụ 20 n-Butanol (d4 0,8095) 15 ml Bình cầu 1 cổ dung tích 100 ml 1 KBr 25 g Sinh hàn hồi lưu 1 Acid sulfuric đặc (d 1,84) 20 ml Bình Erlenmeyer dung tích 100 ml 3 Natri bisulfit (rắn) Phễu chiết 1 Dung dịch NaOH 3M Bộ cất đơn 1 CaCl2 khan Cột Vigreux 1 Cách tiến hành Chuẩn bị thí 1. Bộ máy phản ứng được lắp như ở hình nghiệm bên. Cho 20 ml nước vào trong bình cầu đáy tròn 1 cổ dung tích 100 ml. Sau đó cho tiếp 25 g KBr đã được nghiền nhỏ vào, khuấy trộn hỗn hợp bằng cách lắc đều bình cầu để hoà tan phần lớn lượng KBr. Cho tiếp 15 ml n-butanol vào bình phản ứng. Lắc đều. 2. Lắp sinh hàn hồi lưu. Trong khi vừa Nếu toàn bộ khuấy đều (hoặc lắc bình cầu) vừa cho từ từ lượng acid lượng acid sulfuric đặc (20 ml) vào hỗn hợp sulfuric được cho phản ứng. Hỗn hợp phản ứng sẽ tự nóng lên vào hỗn hợp phản (Vì sao?). Nếu cần thiết thì bình cầu được ứng có được làm lạnh bằng nước! không? Tại sao? 8
12. Tiến hành phản Đun hồi lưu nhẹ hỗn hợp phản ứng cho đến Lớp trên sớm ứng sôi và giữ cho hỗn hợp sôi đều trong vòng phân tách là alkyl 45 phút. (Việc tăng thời gian phản ứng đến 1 bromide bởi vì giờ chỉ tăng hiệu suất chỉ 1–2%)! (Không các giải pháp được đun sôi mạnh. Vì sao?) dung dịch nước muối vô cơ có tỉ trọng lớn hơn và chìm xuống dưới. Xử lí phản ứng, 1. Tháo bỏ sinh hàn hồi lưu. Lắp bộ cất đơn 1. Để tránh việc phân tách sản (Hình 4.7) và tiến hành chưng cất hỗn hợp, thất thoát sản phẩm thực hiện việc theo rõi nhiệt độ thường phẩm thì nên cho xuyên, và tiếp tục chưng cất cho đến khi vào bình hứng không còn giọt sản phẩm không tan trong khoảng 10 ml nước (giọt dầu), khi đó nhiệt độ sẽ đạt đến nước lạnh. 115° C (thu thập một vài giọt chưng cất 2. Nếu ta sử dụng trong một ống nghiệm và xem nếu có hòa máy khuấy thì tan trong nước không). Điểm sôi ngày càng không cần đá bọt! tăng là do chưng cất đẳng phí n-butyl bromide với nước có chứa các lượng tăng lên của acid sulfuric và acid hydrobromic được cất ra cùng với nước, làm tăng điểm sôi. 2. Sản phẩm thô được chuyển vào phễu chiết 1. Sản phẩm thô và lắc với 10 ml nước. Lưu ý rằng n-butyl có thể chứa bromide (1-bromobutan) bây giờ nằm ở lớp dibutyl ether, n- dưới. Một màu hồng, nếu có, ở lớp này do butanol, nước, dấu vết của brom có thể được loại ra bằng butylen và vết cách thêm một một chút natri bisulfit rắn và brom. lắc một lần nữa. Tách lấy lớp n-butyl bromide ở dưới vào bình Erlenmeyer sạch, rửa sạch phễu chiết. 3. Làm lạnh cẩn thận sản phẩm thô này và 2. Cần cẩn thận 10 ml acid sulfuric đặc (trong một bình khi làm việc với Erlenmeyer khác) trong nồi nước đá. Thêm acid sulfuric đặc! từ từ acid vào sản phẩm thô, đồng thời lắc Kiểm tra để thấy đều và làm lạnh, nhiệt độ tăng cao (Vì sao?) rằng các khóa và có thể làm thất thoát sản phẩm. Rót hỗn hợp nút không bị rò rỉ. này vào phễu chiết, để yên 5 phút để phân 9
13. tách các lớp. Xác định hai lớp bằng cách so sánh giá trị tỉ trọng; một phương pháp kinh nghiệm cho biết các lớp là hút một vài giọt của lớp thấp hơn vào một ống nghiệm và xem liệu chất có thể hòa tan trong nước (H2SO4) hoặc không hòa tan trong nước (bromobutan). 4. Tách các lớp, để yên 5 phút để hệ tách nước và tách một lần nữa. Sau đó rửa 1- bromobutan bằng 10 ml dung dịch NaOH 3M (tỉ trọng 1,11) để loại bỏ các vết của acid, tách lấy lớp sản phẩm (Cần xác định là lớp nào theo cách mô tả ở trên). Làm khô 1- bromobutan bằng cách thêm 1 g calci cloride khan vào trong khi lắc đều cho đến khi chất lỏng trong suốt. Chưng cất sản 6. Sau 5 phút, gạn chất lỏng đã được làm phẩm khan vào một bình cầu dung tích 50 ml hoặc lọc qua một giấy lọc gấp, thêm một viên đá bọt, tiến hành chưng cất phân đoạn và thu thập sản phẩm n-butyl bromide, sôi ở khoảng 99–103°C. Hiệu suất điển hình là trong khoảng 16–17 g. Cần lưu ý các thể tích gần đúng của phân đoạn đầu và phần cặn trong bình cất. Phân tích kết quả Đo thể tích của sản phẩm. Tính hiệu suất của phản ứng. Đo chiết suất, và so sánh với giá trị chiết suất tìm thấy trong tài liệu tham khảo, giải thích sự sai lệch về chiết suất, nếu có, về độ tinh khiết của sản phẩm nhận được. o 20 20 n-Butyl bromide là chất lỏng không màu, có Đsôi 101,6 C; d4 1,299; nD 1,4398. Khi để ngoài ánh sáng, butyl bromua bị phân huỷ với sự tách ra brom, vì vậy cần bảo quản nó trong chai thuỷ tinh sẫm màu. 10
14. THÍ NGHIỆM 2. TỔNG HỢP 1-BROMOPROPAN TỪ PROPAN-1-OL KBr CH CH CH OH CH CH CH Br 3 2 2 3 2 2 + KHSO4 + H2O Propan-1-ol H2SO4, ∆ 1-Bromopropan 20 3 °C; d 20 1,354 g/cm3 §s 96,5-98°C ; d4 0,803 g/cm ; §s 70-71 4 20 20 nD 1,387; M=60,10 g/mol nD 1,4341; M=123,00 g/mol Mục đích Để minh hoạ sự chuyển hoá của một alcohol bậc một thành một bromoalkan khi sử dụng acid hydrobromic. An toàn phòng thí nghiệm 1. Kiểm tra dụng cụ thủy tinh (các vết nứt). Qui trình này liên quan đến việc đun nóng acid đặc, và thủy tinh khiếm khuyết có thể vỡ dưới những điều kiện này, làm đổ các hóa chất ăn mòn lên người. 2. Mang găng tay cao su trong khi thực hiện thí nghiệm. 3. Cần rất cẩn thận khi xử lí acid sulfuric đặc. Nếu bất kì acid sulfuric đặc tiếp xúc với da thì ngay lập tức rửa sạch với nhiều nước lạnh và sau đó với dung dịch natri bicarbonat loãng. 4. Acid sulfuric đặc và nước trộn lẫn với nhau kèm theo sự thoát rất nhiều nhiệt. Luôn luôn thêm acid vào nước, một kỹ thuật làm phân tán nhiệt thông qua sự nóng lên của nước. Thêm từ từ acid và với khuấy đều để đảm bảo sự trộn lẫn liên tục và triệt để. Chuẩn bị 1. Đọc MSDS (chẳng hạn, ở trang web cho các hoá chất được sử dụng hay được tạo ra trong qui trình này; hoặc các nguồn tài liệu tham khảo như The Merck Index hay CRC Handbook of Chemistry and Physics cũng có thể cung cấp các thông tin này. 2. Trả lời các Câu hỏi và Bài tập chuẩn bị. 3. Đọc các Phần 2.7, 2.8, 2.9, 2.10, 2.11, 2.16, 2.18, 2.19, 2.21 và 2.22. Hoá chất & dụng cụ Hoá chất Dụng cụ 20 n-Propanol (d4 0,8034) 12 ml Bình cầu 1 cổ dung tích 100 ml 1 KBr 25 g Sinh hàn hồi lưu 1 Acid sulfuric đặc (d 1,84) 20 ml Bình Erlenmeyer dung tích 100 ml 3 Natri bisulfit (rắn) Phễu chiết 1 Dung dịch NaOH 3M Bộ cất đơn 1 CaCl2 khan Cột Vigreux 1 11
15. Cách tiến hành Chuẩn bị thí 1. Bộ máy phản ứng được lắp như ở Hình 6.1. - Chú ý là lượng nghiệm Cho 20 ml nước vào trong bình cầu đáy tròn 1 nước cần được lấy cổ dung tích 100 ml. Sau đó cho tiếp 25 g KBr đúng thể tích 20 ml, đã được nghiền nhỏ vào, khuấy trộn hỗn hợp nếu không, hiệu suất bằng cách lắc đều bình cầu để hoà tan phần lớn sản phẩm sẽ giảm lượng KBr. Cho tiếp 12 ml n-propanol vào xuống hoặc không bình phản ứng. Lắc đều. thu được sản phẩm. - Khi nhỏ giọt xong acid sulfuric thì sẽ thu được một hỗn hợp có màu vàng nhạt (Vì sao?) 2. Lắp sinh hàn hồi lưu. Trong khi vừa khuấy Nếu toàn bộ lượng đều (hoặc lắc bình cầu) vừa cho từ từ lượng acid sulfuric được acid sulfuric đặc (20 ml) vào hỗn hợp phản cho vào hỗn hợp ứng. Hỗn hợp phản ứng sẽ tự nóng lên (Vì phản ứng có được sao?). Nếu cần thiết thì bình cầu được làm lạnh không? Tại sao? bằng nước! Tiến hành phản Đun hồi lưu nhẹ hỗn hợp phản ứng cho đến sôi Lớp trên sớm phân ứng và giữ cho hỗn hợp sôi đều trong vòng 45 phút. tách là alkyl bromide (Việc tăng thời gian phản ứng đến 1 giờ chỉ bởi vì các giải pháp tăng hiệu suất chỉ 1–2%)! (Không được đun sôi dung dịch nước muối mạnh. Vì sao?). vô cơ có tỉ trọng lớn hơn và chìm xuống dưới. Xử lí phản ứng, 1. Tháo bỏ sinh hàn hồi lưu. Lắp bộ cất đơn và 1. Để tránh việc thất phân tách sản tiến hành chưng cất hỗn hợp, thực hiện việc thoát sản phẩm thì phẩm theo rõi nhiệt độ thường xuyên, và tiếp tục nên cho vào bình chưng cất cho đến khi không còn giọt sản hứng khoảng 10 ml phẩm không tan trong nước (giọt dầu), khi đó nước lạnh. nhiệt độ sẽ đạt đến 95°C (thu thập một vài giọt 2. Nếu ta sử dụng chưng cất trong một ống nghiệm và xem nếu máy khuấy thì không có hòa tan trong nước không). Điểm sôi ngày cần đá bọt! càng tăng là do chưng cất đẳng phí n-propyl bromide với nước có chứa các lượng tăng lên của acid sulfuric và acid hydrobromic được cất ra cùng với nước, làm tăng điểm sôi. 12
16. 2. Sản phẩm thô được chuyển vào phễu chiết 1. Sản phẩm thô có và lắc với 10 ml nước. Lưu ý rằng n-propyl thể chứa dipropyl bromide (1-bromopropan) bây giờ nằm ở lớp ether, n-propanol, dưới. Một màu hồng, nếu có, ở lớp này do dấu nước, và vết brom. vết của brom có thể được loại ra bằng cách thêm một một chút natri bisulfit rắn và lắc một lần nữa. Tách lấy lớp n-propyl bromide ở dưới vào bình Erlenmeyer sạch, rửa sạch phễu chiết. 3. Làm lạnh cẩn thận sản phẩm thô này và 10 2. Cần cẩn thận khi ml acid sulfuric đặc (trong một bình làm việc với acid Erlenmeyer khác) trong nồi nước đá. Thêm từ sulfuric đặc! Kiểm từ acid vào sản phẩm thô, đồng thời lắc đều và tra để thấy rằng các làm lạnh, nhiệt độ tăng cao (Vì sao?) có thể khóa và nút không bị làm thất thoát sản phẩm. Rót hỗn hợp này vào rò rỉ. phễu chiết, để yên 5 phút để phân tách các lớp. Xác định hai lớp bằng cách so sánh giá trị tỉ trọng; một phương pháp kinh nghiệm cho biết các lớp là hút một vài giọt của lớp thấp hơn vào một ống nghiệm và xem liệu chất có thể hòa tan trong nước (H2SO4) hoặc không hòa tan trong nước (bromopropan). 4. Tách các lớp, để yên 5 phút để hệ tách nước và tách một lần nữa. Sau đó rửa 1- bromopropan bằng 10 ml dung dịch NaOH 3M (tỉ trọng 1,11) để loại bỏ các vết của acid, tách lấy lớp sản phẩm (Cần xác định là lớp nào theo cách mô tả ở trên). Làm khô 1- bromopropan bằng cách thêm 1 g calci cloride khan vào trong khi lắc đều cho đến khi chất lỏng trong suốt. Chưng cất sản 5. Sau 5 phút, gạn chất lỏng đã được làm khan phẩm vào một bình cầu dung tích 50 ml hoặc lọc qua một giấy lọc gấp, thêm một viên đá bọt, tiến hành chưng cất phân đoạn và thu thập sản phẩm n-propyl bromide, sôi ở khoảng 68−73°C. Hiệu suất điển hình là trong khoảng 9–12 g. Cần lưu ý các thể tích gần đúng của phân đoạn đầu và phần cặn trong bình cất. 13
17. Phân tích kết Đo thể tích của sản phẩm. Tính hiệu suất của quả phản ứng. Đo chiết suất, và so sánh với giá trị chiết suất tìm thấy trong tài liệu tham khảo, giải thích sự sai lệch về chiết suất, nếu có, về độ tinh khiết của sản phẩm nhận được. n-Propyl bromide (hay 1-bromopropan) là chất lỏng không màu, tan hoàn toàn trong ethanol và diethyl ether, ít tan trong nước (100 ml chỉ hoà tan 0,25 g n-propyl bromide). 20 20 Đnc −109,9ºC; Đs 70,9ºC; d4 1,353; nD 1,4370, có thể bị phân huỷ ngoài ánh sáng với sự tách ra brom, vì vậy cần bảo quản nó trong chai thuỷ tinh sẫm màu. –––––––––––––––––––––––––––––––––– CÂU HỎI VÀ BÀI TẬP CHUẨN BỊ 1. Một lượng nước được thêm vào hỗn hợp phản ứng ban đầu trong qui trình thí nghiệm. a) Hiệu suất của 1-bromopropan có bị ảnh hưởng nếu nước không được thêm vào hay không và những sản phẩm nào sẽ được tạo thành thuận lợi hơn? b) Hiệu suất của sản phẩm sẽ bị ảnh hưởng như thế nào bằng việc thêm gấp đôi lượng nước, trong khi giữ nguyên lượng các chất phản ứng khác. 2. Trong quá trình tinh chế, lớp hữu cơ được rửa lần lượt bằng dung dịch NaOH 2M, nước, và dung dịch NaCl bão hoà. Mục đích của mỗi lần rửa là gì và tại sao dung dịch NaOH 2M cần làm lạnh trước? 3. Tại sao sau khi các việc rửa ở câu hỏi trên, thì cần 1-bromopropan được xử lí bằng natri sulfat khan. a. Tại sao phải làm điều này? b. KOH hoặc NaOH rắn có thể được sử dụng cho mục đích này không? Hãy giải thích. 4. Bước cuối cùng của quá trình tinh chế bao gồm việc chưng cất đơn. Các tạp chất nào có thể được loại bỏ bằng sự chưng cất này? 5. Khi sử dụng các mũi tên cong để biểu thị sự chuyển dịch electron, hãy đề nghị sự tạo thành của các sản phẩm phụ từ sự tách có thể được tạo ra khi 1-butanol được xử lí với HBr. Hãy chỉ rõ cơ chế là E1, E2, hoặc cả hai. 6. Hãy liệt kê hai yếu tố, một yếu tố là trong chất nền R−L và yếu tố thứ hai là trong nucleophil Nu: được sử dụng, làm tang hiệu suất của sản phẩm E2 so với sản phẩm SN2 trong phản ứng của R–L với Nu:. 7. Khi xử lí với 1-butanol với acid sulfuric acid thì một cân bằng được thiết lập giữa 1- butyl bisulfat và nước như sau. CH (CH ) CH OH CH (CH ) CH OSO H 3 2 2 2 + H2SO4 3 2 2 2 3 + H2O But-1-yl bisulfat 14
18. a. Khi sử dụng mũi tên cong để biểu thị sự chuyển dịch electron, hãy đề nghị cơ chế của sự chuyển hoá 1-butanol thành 1-butyl bisulfat. b. 1-Butyl bisulfat có thể như là tiền chất cho ether và alken cũng như 1-bromobutan mong muốn. (i) Hãy đưa ra các cấu trúc dự kiến của ether và elken được tạo thành từ 1-butyl bisulfat. (ii) Sử dụng mũi tên cong để đưa ra các cơ chế phản ứng đối với sự tạo thành của mỗi sản phẩm phụ này và chỉ rõ là cơ chế SN1, SN2, E1, E2, hay không phải cơ chế nào trên. (iii) Hãy giải thích tại sao ta dự đoán bisulfat là nhóm dễ bị thế đối với phản ứng thế hoặc phản ứng tách. 8. Hãy để ý đến bước cơ chế sau trong sự chuyển hoá 1-butanol thành 1-bromobutan, trong đó ion bromide ion thay thế nước từ ion oxoni sau. H CH CH CH CH O CH3 CH2 CH2 CH2 OH + H 3 2 2 2 1 H Br (14.10) CH3 CH2 CH2 CH2 Br + H2O a. Có bằng chứng nào, nếu có, rằng bước này bao hàm sự tấn công từ phía sau bởi nucleophil? b. Hãy đề nghị một thực nghiệm cho phép ta chứng minh rằng sự tấn công từ phía sau của nucleophil vào cơ chất là thực sự là cơ chế cho phản ứng. 9. Việc lấy gấp đôi nồng độ của nucleophil ảnh hưởng như thế nào đến tốc độ của một phản ứng SN2? 10. 1-Butanol không tham gia các phản ứng SN2 khi không có mặt acid. Nếu alcohol được chuyển hoá thành ester p-toluenesulfonat tương ứng như ở dưới, thì ta có thể dự đoán phản ứng này tham gia một phản ứng SN2 với NaBr khi không có mặt acid hay không? Hãy giải thích. O CH3 CH2 CH2 CH2O SCH3 O Butyl p-toluensulfonat 11. Hãy chú ý đến cấu trúc của 1-butanol và giải thích tại sao alcohol này không thể tham gia phản ứng SN1. 12. Hãy chỉ rõ nguyên tử carbon có tính electrophil cao nhất ở 1-butanol và nêu lí do của sự chọn này. 13. Neopentyl cloride, CH3C(CH3)2CH2Cl, là một alkyl halide bậc một tham gia các phản ứng SN2 đặc biệt chậm. Hãy đưa ra sự giải thích điều này sao cho phù hợp với cơ chế phản ứng. Hãy vẽ trạng thái chuyển tiếp cho bước xác định tốc độ. 14. Một sinh viên cố gắng điều chế tert-butyl ethyl ether bằng phản ứng thế giữa 2-cloro-2- methylpropan (tert-butyl cloride) và natri sodium ethoxide. Không có ether mong muốn 15
19. nhận được. Sản phẩm nào được tạo thành và tại sao con đường tổng hợp ether này không thành công? Hãy đưa ra phản ứng thế khác sao cho nhận được ether trên. (CH3)3CCl+ NaOCH2CH3 (CH3)3COCH2 CH3 t-Butyl cloride tert-Butyl ethyl ether 15. Phản ứng của 3-methyl-2-butanol với acid HBr đặc cho hai isomer bromoalkan như sau. HBr (CH ) CHCHCH 3 2 3 (CH3)2CHCHCH3 + (CH3)2CCH2 CH3 OH Br Br 3-Methylbutan-2-ol 2-Bromo-3-methylbutan 2-Bromo-2-methylbutan 10% 90% Hãy sử dụng mũi tên cong để mô tả hai cơ chế hợp lí cho phản ứng này và giải thích sự tạo thành của mỗi sản phẩm. Hãy chỉ rõ phản ứng là SN1 hay SN2. –––––––––––––––––––––––––––––––––– 6.6. ĐIỀU CHẾ 2-CLORO-2-METHYLBUTAN: PHẢN ỨNG SN1 Các tác nhân phản ứng khác nhau như HX và PX3 có thể được sử dụng để điều chế các alkyl halide từ các alcohol bậc một và bậc hai. Tuy nhiên, bởi vì phản ứng tách chiếm ưu thế khi các alcohol bậc ba được xử lí bằng các phosphor trihalide, nên việc điều chế các alkyl halide bậc ba từ các alcohol bậc ba diễn ra với hiệu suất tốt chỉ nếu các hydro halide đặc, HX, được sử dụng. Phản ứng của 2-methylbutan-2-ol (hay tert-amyl alcohol) với acid hydrocloric (acid clorhydric) để tạo ra 2-cloro-2-methylbutan (Ptr. 6.17) minh họa sự chuyển hoá này. CH3 CH3 CH3 CH2 COH CH3 CH2 CCl (6.17) CH3 CH3 2-Methylbutan-2-ol 2-Cloro-2-methylbutan Việc biến đổi của alcohol bậc ba thành alkyl halide bậc ba tương ứng bằng cách sử dụng hydro halide đặc diễn ra thông qua cơ chế SN1 (các Ptr. 6.18–6.20). Về mặt cơ chế, bước đầu tiên của quá trình bao hàm sự proton hoá nhóm hydroxy của alcohol, một phản ứng acid-base Lewis (Ptr. 6.18). Sự ion hóa sau đó xảy ra trong bước thứ hai, và một phân tử nước bị mất (Ptr. 6.19). Do các trở ngại không gian ở nguyên tử carbon bậc ba, sự tấn công của ion cloride 3 trong một quá trình SN2 (Phần 6.4) không xảy ra. Sự khác biệt này về khả năng phản ứng giữa các ion oxoni xuất phát từ alcohol bậc ba và các ion oxoni xuất phát từ alcohol bậc hai hay bậc một phản ánh các độ bền tương đối của ba loại carbocation (3° > 2° > 1°), sẽ được hình thành khi mất một phân tử nước. Sự ion hóa là bước chậm, xác định tốc độ trong dãy phản ứng. Trong bước cuối cùng của phản ứng, ion cloride tấn công carbocation trung gian để tạo ra 2-cloro-2-methylbutan (Ptr. 6.20). 16
20. CH CH3 H 3 H nhanh CH CH CO (6.18) CH3 CH2 CO + H 3 2 CH H CH3 3 CH3 H CH3 chËm (6.19) CH3 CH2 CO CH3 CH2 C + H2O H CH3 CH3 Carbocation bËc ba t−¬ng ®èi bÒn CH CH3 3 nhanh CH CH CCl (6.20) CH3 CH2 C + Cl 3 2 CH CH3 3 Phản ứng phụ chủ yếu trong phản ứng SN1 của loại này là sự tách E1, do việc mất một proton từ carbocation bậc ba để tạo ra 2-methylbut-1-en cùng với 2-methylbut-2-en (các Ptr. 6.21 và 6.22), như đã được thảo luận chi tiết hơn trong Phần 8.4. CH H 2 CH2 CH3 CH2 C + Cl CH3 CH2 C + HCl (6.21) CH CH3 3 2-Methylbut-1-en CH 3 CH3 CH3 CC+ Cl CH3 CH C + HCl (6.22) CH H CH3 3 2-Methylbut-2-en Tuy nhiên, dưới các điều kiện phản ứng mà ta sẽ sử dụng ở dưới, sự tách có thể là thuận nghịch thông qua sự cộng hợp theo Markovnikov của HCl vào 2-methylbut-1-en hoặc 2-methylbut-2-en đã được tạo ra, và sự cộng hợp này cho 2-cloro-2-methylbutan mong muốn (Ptr. 6.23). CH2 CH3 CH2 C + HCl CH CH CH3 3 3 (6.23) CH3 CH2 C + Cl CH3 CH2 CCl CH3 CH3 CH3 CH3 CH C + HCl CH3 17
21. 6.7. CÁC BÀI THỰC HÀNH THÍ NGHIỆM 3. TỔNG HỢP 2-CHLORO-2-METHYLBUTAN TỪ 2-METHYLBUTAN-2-OL CH3 CH3 HCl CH3 CH2 COH CH3 CH2 CCl CH3 CH3 2-Methylbutan-2-ol 2-Cloro-2-methylbutan 25 3 25 §s 101-103°C; d4 0,805 g/cm ; §s 85-86°C; d4 0,866; n 20 1,405; M=88,15 g/mol n 20 1,4055; M=106,59 g/mol D D Mục đích Để minh hoạ sự chuyển hoá của một alcohol bậc ba thành một alkyl halide bậc ba khi sử dụng acid hydrocloric. An toàn phòng thí nghiệm 1. Kiểm tra cẩn thận phễu thủy tinh (các vết nứt). Xem khoá và nút phễu có đậy kín được hay không. Qui trình này liên quan đến việc sự thoát khí kèm theo acid HCl đặc, nên việc kiểm tra này là cần thiết để tránh làm đổ các hóa chất ăn mòn lên người. 2. Mang găng tay cao su trong khi thực hiện thí nghiệm, vì acid hydrocloric đặc được sử dụng. Nếu bất kì acid HCl đặc tiếp xúc với da thì ngay lập tức rửa sạch với nhiều nước lạnh và sau đó với dung dịch natri bicarbonat loãng. 3. Các butanol và các alcohol có trọng lượng phân tử cao có mùi khó chịu, độc, hít nhiều sẽ gây đau đầu. Chuẩn bị 1. Đọc MSDS (chẳng hạn, ở trang web cho các hoá chất được sử dụng hay được tạo ra trong qui trình này; hoặc các nguồn tài liệu tham khảo như The Merck Index hay CRC Handbook of Chemistry and Physics cũng có thể cung cấp các thông tin này. 2. Đọc các Phần 2.7, 2.8, 2.9, 2.10, 2.11, 2.16, 2.18, 2.19, 2.21 và 2.22. Hoá chất & dụng cụ Hoá chất Dụng cụ 20 2-Methylbutan-2-ol (d4 0,805) 12 ml Bình cầu 1 cổ dung tích 100 ml 1 Acid HCl đặc (12 M) 25 ml Bình Erlenmeyer dung tích 100 ml 3 Dung dịch NaHCO3 bão hoà Phễu chiết 1 Dung dịch NaCl bão hoà Bộ cất đơn 1 Natri sulfat khan Nồi nước đá 18
22. Cách tiến hành Chuẩn bị thí Cho 2-methylbutan-2-ol (10 ml) và 25 ml acid HCl Phản ứng này nghiệm đặc (12 M) vào phễu chiết. được thực hiện trong một phễu chiết, vì thế cần phải kiểm tra khoá và nút phễu phải thật kín. Tiến hành Lắc xoay tròn lượng chứa trong phễu chiết một 1. Nếu không phản ứng cách nhẹ nhàng mà không được đậy nút để trộn lẫn thường xuyên xả các chất phản ứng. Sau khi lắc trong khoảng 1 khí (cân bằng áp phút, đậy nút lại và sau đó cẩn thận đảo ngược nó. suất) thì có thể bị Xả áp suất dư (cân bằng áp suất) bằng cách mở thất thoát sản khóa phễu trong khi vẫn đảo ngược phễu. Sau khi phẩm do sự trào đã cân bằng áp suất, đóng khóa và lắc phễu trong chất ra khỏi phễu vài phút cùng với việc thỉnh thoảng cân bằng áp chiết. suất. 2. Không nên lắc phễu cho đến khi áp suất đã được cân bằng. Xử lí phản 1. Để yên phễu chiết trên giá đỡ để hỗn hợp tách Trong tất cả các ứng, phân thành hai lớp riêng biệt. Phân tách các lớp và xác bước xử lí sản tách sản phẩm định lớp nào là lớp hữu cơ. Rửa lớp hữu cơ lần phẩm, cần xác lượt bằng các phần từng 10 ml dung dịch NaCl bão định cẩn thận lớp hòa và dung dịch natri bicarbonat bão hoà đã được nào là lớp hữu cơ, làm lạnh trước. Khi thêm dung dịch bicarbonat đầu nhất là khi rửa tiên, sự thoát khí mạnh thường xảy ra; nhẹ nhàng bằng các dung lắc phễu (không được đậy nắp!) cho đến khi sự dịch muối vô cơ thoát khí dừng lại. Đậy nắp phễu và cẩn thận đảo bão hoà. ngược nó; thông khí phễu ngay lập tức để giải phóng áp lực khí. Lắc phễu nhẹ nhàng với thường xuyên cân bằng áp suất và sau đó lắc mạnh mẽ (cũng phải thường xuyên cân bằng áp suất). Để yên phễu, tách lấy lớp hữu cơ, và một lần nữa rửa nó tuần tự với các phần 10 ml nước và dung dịch natri cloride bão hòa. 19
23. 2. Cẩn thận loại bỏ lớp dung dịch nước, chuyển 2- cloro-2-methylbutan sang một bình Erlenmeyer, và làm khô sản phẩm bằng natri sulfat khan. Lắc tròn bình thường xuyên trong 10–15 phút cho đến khi sản phẩm khô; thêm phần nhỏ natri sulfat khan nếu chất lỏng xuất hiện đục. Chưng cất sản Sử dụng pipet Pasteur hoặc một pipet có đầu lọc phẩm để chuyển cẩn thận sản phẩm thô vào một bình cầu đáy tròn khô, thêm đá bọt và lắp bộ chưng cất đơn. Chưng cất sản phẩm, thu sản phẩm vào bình hứng được làm lạnh bằng cách nhúng trong nồi nước đá. Bởi vì lượng tương đối nhỏ của sản phẩm, nên có thể khó để có được một điểm sôi chính xác, do đó, ta nên thu thập phân đoạn có điểm sôi lớn hơn khoảng 75°C (760 torr). Phân tích kết Đo thể tích của sản phẩm. Tính hiệu suất của phản quả ứng. Đo chiết suất, và so sánh với giá trị chiết suất tìm thấy trong tài liệu tham khảo, giải thích sự sai lệch về chiết suất, nếu có, về độ tinh khiết của sản phẩm nhận được. 2-Cloro-2-methylbutan (hay tert-amyl cloride) là một alkyl cloride được sử dụng cho hương liệu và tạo mùi thơm. Là chất lỏng không màu, tan hoàn toàn trong ethanol và 25 20 diethyl ether, ít tan trong nước. Đnc −13°C; Đs 85–86°C; d4 0,866; nD 1,4055. –––––––––––––––––––––––––––––––––– CÂU HỎI VÀ BÀI TẬP CHUẨN BỊ 1. Qui trình xử lí được sử dụng để rửa 2-cloro-2-methylbutan thô bằng dung dịch natri bicarbonat lạnh. a. Mục đích của việc rửa này là gì? b. Qui trình rửa này kèm theo sự thoát khí mạnh, gây khó khăn cho việc xử lí và yêu cầu sự thận trọng đáng kể. Ngoài cách này, người ta có thể sử dụng dung dịch NaoOH loãng thay cho dung dịch natri bicarbonat. Hãy bàn luận về những thuận lợi và bất lợi của việc sử dụng các dung dịch base trong việc xử lí này. c. Trên cơ sở câu trả lời cho (b), tại sao lại sử dụng natri bicarbonat mặc dù khó khăn hơn để xử lí. 2. Mục đích của việc rửa lần cuối cùng của lớp hữu cơ bằng dung dịch NaCl bão hoà trong quá trình tinh chế là gì? 20
24. 3. 2-Cloro-2-methylbutan được làm khan bằng natri sulfate khan trong qui trình này. Natri hydroxide hoặc kali hydroxide có thể được sử dụng cho mục đích này không? Giải thích. 4. Hãy vẽ giản đồ phản ứng để minh hoạ sự chuyển hoá của 2-methylbutan-2-ol và HCl thành 2-cloro-2-methylbutan và nước (các Phương trình 13.18–13.20). Gán nhãn enthalpy ‡ hoạt hoá, ∆H , đối với bước xác định tốc độ và enthalpy, ∆Hrxn, cho phản ứng tổng thể. 5. Giải thích tại sao các dung môi phân cực được dự đoán làm tăng tốc độ phản ứng trong Bài tập 19. 6. Hãy xem xét các sản phẩm phụ có thể được tạo thành bằng các quá trình E1 và/hoặc E2 trong phản ứng của 2-methylbutan-2-ol với HCl. (CH3)2CCH2 CH3 + HCl ? OH dung dÞch n−íc 2-Methylbutan-2-ol a. Hãy đưa ra các cấu trúc cho các sản phẩm này. b. Alken nào được dự đoán là chiếm ưu thế và tại sao? 7. Hãy vẽ cấu trúc của tất cả các alcohol là isomer với 2-methyl-2-butanol. a. Sắp xếp các alcohol này theo chiều tăng về khả năng phản ứng đối với acid HCl đặc. b. Alcohol nào, nếu có, được dự đoán là cho hiệu suất chấp nhận được của alkyl cloride tương ứng dưới các điều kiện phản ứng như trên. 8. Hãy xem xét phản ứng của (S)-3-methylhexan-3-ol với HCl đặc. CH3 CH3 CH CH CCH CH CH 3 2 2 2 3 + HCl CH3 CH2 CCH2 CH2 CH3 dung dÞch ®Æc OH Cl 3-Methylhexan-3-ol 3-Cloro-3-methylhexan a. Hãy vẽ biểu diễn phối cảnh cho enantiomer này. b. Hãy dự đoán xem 3-cloro-3-methylhexan được tạo thành trong phản ứng này là R-, S-, hay hỗn hợp racemic, và giải thích. 9. Tại sao sự ion hoá của chất nền bậc ba R3C–L diễn ra ở tốc độ nhanh hơn so với sự ion hoá của chất nền bậc hai R2CH–L? 10. Sự tăng gấp đôi nồng độ của nucleophil làm ảnh hưởng đến tốc độ của một phản ứng SN1 như thế nào? 11. Benzyl cloride, C6H5CH2Cl, dễ dàng tham gia phản ứng SN1, dù cho nó là chất nền bậc một. Giải thích kết quả dường như bất thường này. 12. Đối với mỗi cặp chất sau đây, hãy dự đoán chất nào sẽ tham gia phản ứng SN1 nhanh hơn. Giải thích. 21
25. 13. Khi đun nóng lâu với acid HCl đặc, 2,2-dimethylpropan-1-ol, một alcohol bậc một, phản ứng để cho 2-cloro-2-methylbutan. Hãy đưa ra cơ chế từng bước cho phản ứng này, sử dụng mũi tên cong để biểu diễn sự chuyển của các electron. Cũng giải thích thực tế rằng sản phẩm quan sát thấy là một alkyl cloride bậc ba ngay cả khi alcohol ban đầu là bậc một. CH3 CH3 HCl CH CCH OH CH CCHCH 3 2 3 2 3 + H2O CH3 Cl 2,2-Dimethylpropan-1-ol 2-Cloro-2-methylbutan 13. Trong thí nghiệm động học được thực hiện, các aliquot riêng rẽ được dập tắt phản ứng bằng cách thêm chúng vào propan-2-ol 98%. Tại sao điều này lại làm dừng được phản ứng dung môi phân? 15. Hãy tìm Phương trình 6.33 từ Phương trình 6.29. (Gợi ý: Đặt các nồng độ C0 và Ct theo mole/l đối với thể tích NaOH đã sử dụng trong mỗi phép chuẩn độ, và công nhận [OH–] = [H+]. Thay thế các giá trị này vào Phương trình 6.29, và loại bỏ các hằng số xuất hiện trong phương trình mới). 16. Hãy đưa ra các lợi thế để sử dụng một phép chuẩn độ nồng độ vô cùng và Phương trình 13.33 để phân tích dữ liệu thay vì tính toán nồng độ của alkyl halide và sử dụng Phương trình 13.29 để phân tích. Hãy xem xét lựa chọn thay thế để nhận C0. 17. Phương trình 6.34 cho chu kỳ bán rã, t1/2, của một phản ứng, được định nghĩa là thời gian cần thiết để cho một phản ứng đạt được sự hoàn thành 50%. Phương trình này áp dụng cho bất kỳ phản ứng bậc một, bao gồm cả sự phân rã phóng xạ. Hãy chỉ ra Phương trình 6.34 có thể được rút ra từ Phương trình 6.29 như thế nào. (Gợi ý: Khi phản ứng là hoàn thành 50%, thì Ct = 1/2 C0). 18. Hãy tham khảo Sơ đồ 6.1 và dự đoán tỉ lệ 2-methyl-2-butanol: tert-amyl isopropyl ether mong đợi nếu dung môi cho phản ứng là đẳng mol trong nước và propan-2-ol và kc = 5kd. –––––––––––––––––––––––––––––––––– 22
26. Chương 7 SỰ THẾ ELECTROPHIL THƠM: PHẢN ỨNG NITRO HOÁ 7.1. PHẢN ỨNG NITRO HOÁ BROMOBENZEN Phản ứng của một hợp chất thơm như benzen với một hỗn hợp của acid sulfuric đặc và acid nitric đặc sẽ đưa một nhóm nitro vào trong vòng bằng sự thế electrophil thơm (Phần 12.1) như được mô tả trong Phương trình 7.1. H NO2 HNO3 + H2O (7.1) H2SO4 + Phần tử electrophil là ion nitroni, NO2 , được tạo ra bằng phản ứng của acid sulfuric với acid nitric (Ptr. 7.2). Một điều thú vị là acid nitric, là acid yếu hơn trong số hai acid vô cơ mạnh này, có vai trò như một base thay vì như là một acid trong cân bằng này. HO H OSO3H HNOO ONO 2 2 H2O + NO2 (7.2) HO Ion nitroni Bước xác định tốc độ trong phản ứng nitro hoá bao hàm sự tấn công nucleophil của vòng thơm, một base Lewis, lên ion nitroni, một acid Lewis, để tạo thành phức σ 1 (Ptr. 7.3). Trong bước cuối cùng của phản ứng, một base như nước hoặc bisulfat sẽ deproton hoá phức chất này để tái tạo lại vòng thơm (Ptr. 7.4). H NO2 NO2 NO2 chËm H H H (7.3) + NO2 1 Phøc σ NO2 NO2 OH2 H + H3O (7.4) 1 Acid nitric đặc cũng là một tác nhân oxy hoá tốt. Chẳng hạn, benzoin bị oxy hoá dễ dàng thành benzil. Các hợp chất thơm được hoạt hoá như các amin và phenol có thể được 23
27. nitro hoá khi sử dụng acid nitric đặc. Ion nitroni được hình thành từ quá trình tự proton hoá của bản thân acid nitric. 2 HNO3 NO2 ++NO3 H2O 95% 5% Cơ chế phản ứng của ion nitroni với benzen thế, chẳng hạn như bromobenzen (2), aren được sử dụng trong thí nghiệm này, thì tương tự như với benzen. Tuy nhiên, lúc này ba sản phẩm khác nhau có thể được tạo thành bởi vì sự có mặt của nguyên tử brom trong vòng (Ptr. 7.5). Br Br Br Br NO2 HNO3 + + (7.5) H2SO4 NO2 NO2 2 3 4 5 Bromobenzen 2-Bromonitro- 4-Bromonitro- 3-Bromonitro- benzen benzen benzen Các enthalpy hoạt hoá, ∆H‡, đối với tấn công ở các vị trí ortho và para để thế là thấp hơn so với enthalpy đối với ở vị trí meta. Đó là vì các phức σ 6 và 7, là các tiền chất cho các sản phẩm ortho và para tương ứng, 3 và 4, là ổn định hơn phức σ 8, cho hợp chất meta 5. Sự ổn định gia tăng của 6 và 7 tương đối so với 8 liên quan với sự tham gia của các electron không liên kết nguyên tử brom trong việc giải toả điện tích dương ở các phức σ 6 và 7. Vì vậy, giống như nhóm ankyl, nguyên tử brom là một nhóm thế định hướng ortho- para, vì nó tạo điều kiện hơn cho sự tạo thành của các isomer này so với isomer meta. Đối với phản ứng nitro hoá này, sự ưu tiên được tìm thấy là khoảng 100:1. Br Br Br NO2 H NO2 H H NO2 6 7 8 Bản thân tỉ lệ o:p là đáng quan tâm vì sự phân lập các sản phẩm thế di tinh khiết đòi hỏi phải tách các isomer này. Khi cho rằng sự tấn công của electrophil ở hai vị trí xảy ra trên một cơ sở thống kê thuần tuý, thì tỷ lệ này được dự đoán là 2:1, bởi vì có hai nguyên tử carbon ortho, và chỉ có một nguyên tử carbon para trong bromobenzen. Dự đoán này bỏ qua khả năng rằng hiệu ứng cản trở không gian và hiệu ứng hút electron theo cảm ứng của nguyên tử brom có thể ngăn chặn sự tiếp cận của electrophil vào vị trí ortho so với vào vị trí para. Bằng cách xác định lượng tương đối của 3 và 4 được tạo ra, ta có thể đánh giá giả thuyết này. Sản phẩm khác có thể nhận được nếu sự nitro tiếp tục 24
28. của 3 hoặc 4 xảy ra. Việc xét đến các hiệu ứng định hướng của các nhóm thế brom và nitro dẫn đến dự đoán rằng các sản phẩm chính từ cả hai isomer sẽ là 1-bromo-2,4-dinitrobenzen (9), như được thể hiện trong Phương trình 7.6. Sự tạo thành có thể của 1-bromo-2,6- dinitrobenzen (10) từ 3, thì ít có khả năng hơn vì các hiệu ứng không gian và hiệu ứng cảm ứng của nhóm thế brom. May mắn thay, tương đối dễ dàng làm giảm thiểu sự dinitro hoá bằng cách thực hiện phản ứng ở các nhiệt độ dưới 60°C. Việc kiểm soát nhiệt độ ngăn chặn sự dinitro hoá vì nhóm thế nitro phản hoạt hoá mạnh trong 3 và 4 làm tăng enthalpy hoạt hoá đối với sự nitro hoá nó cao hơn enthalpy hoạt hoá đối với trường hợp nitro hoá 2. Một yếu tố khác làm giảm sự dinitro hoá 4 là sự kết tủa của nó trong quá trình phản ứng, do đó loại bỏ nó ra khỏi môi trường nitro hoá. Br NO2 HNO3 6 hay 7 + H2O (7.6) H2SO4 NO2 9 1-Bromo-2,4-dinitrobenzen Br O2N NO2 10 1-Bromo-2,6-dinitrobenzen Dựa trên các cuộc thảo luận trước, trở ngại chính để phân lập 4-bromonitrobenzen (4) tinh khiết là việc tách nó ra khỏi 2-bromonitrobenzen (3). Chiến lược để làm điều này dựa vào tính phân cực lớn hơn của 3, làm cho isomer này hòa tan nhiều hơn trong dung môi phân cực so với 4. Điều khác biệt này đã được chứng minh bởi các độ tan tương đối của chúng trong ethanol. Ở nhiệt độ phòng, isomer ortho 19 là rất dễ tan, trong khi isomer para chỉ tan một chút, việc hòa tan ở mức độ chỉ 1,2 g/100 mL. Sự khác biệt lớn này về độ tan cho phép phân tách các isomer bằng kĩ thuật kết tinh phân đoạn (fractional crystallization). Hỗn hợp của các sản phẩm thu được từ sự nitro hoá bromobenzen được hoà tan vào trong ethanol 95% nóng, và dung dịch được làm lạnh. Isomer para ít tan hơn sẽ kết tinh một cách có chọn lọc từ dung dịch và được phân lập bằng cách lọc. Việc cô đặc dịch lọc cho phép phân lập thêm sản phẩm 4. Trong kết tinh phân đoạn, thường có thể gây ra kết tinh của thành phần tan nhiều hơn, trong trường hợp này isomer ortho 3, một khi chất ít hòa tan hơn đã được loại bỏ một phần lớn. Tuy nhiên, điểm nóng chảy thấp của 3 có nghĩa là isomer này khó kết tinh khi có mặt tạp chất. Do đó, sự phân lập isomer này liên quan đến sắc ký cột (Phần 6.5). 25
29. 7.2. PHẢN ỨNG NITRO HOÁ METHYL BENZOAT Sự nitro hoá methyl benzoat là một phản ứng thế electrophil thơm điển hình. Electrophil là ion nitroni, được tạo ra bởi tương tác của acid nitric đặc với acid sulfuric đặc (Ptr. 7.5). Acid sulfuric proton hoá methyl benzoat. O O CH3 C H O O CH3 H O O CH3 C C H SO HSO (7.7) + 2 4 + 4 Ion nitroni sau đó phản ứng với hợp chất trung gian bị proton hoá ở vị trí meta, là vị trí có mật độ electron lớn nhất, nghĩa là, ở đó không có dạng cộng hưởng mang điện tích dương. Sự tấn công này cho ion areni trung gian, có bốn dạng cộng hưởng, được chỉ ra ở dưới. HO OCH3 HO OCH3 HO OCH3 HO OCH3 C C C C (7.8) HO HO OCH OCH3 3 HO OCH3 C C C chËm O N 2 O2N O2N H H HO OCH3 C O2N (7.9) H Ion areni trung gian sau đó chuyển một proton đến ion bisulfat có tính base để tạo thành methyl 3-nitrobenzoat. H O O OCH3 2 O OCH3 O OCH3 H C H C C nhanh O N (7.10) 2 + H2SO4 + H3O HSO4 H O N O N 2 2 Nhóm ester là nhóm định hướng meta và là nhóm phản hoạt hoá vòng benzen. Sự nitro hoá thì xảy ra dễ dàng hơn ở phân tử như anisol, ở đây nhóm methoxy là một nhóm 26
30. định hướng ortho/para và là nhóm hoạt hoá vòng benzen, như các cấu trúc cộng hưởng sau đây chỉ ra. CH3 CH3 CH3 CH3 O O O O Anisol 7.3. CÁC BÀI THỰC HÀNH THÍ NGHIỆM 1. PHẢN ỨNG NITRO HOÁ BENZEN NO2 HNO3 H2SO4 Benzen Nitrobenzen o o 3 o o 3 §s 80,1 C; §nc 5,5 C; d 0,88 g/cm ; §s 211 C; §nc 6 C; d 1,20 g/cm ; n 20 1,5011; M=78,11 g/mol n 20 1,5530; M=123,11 g/mol D D Mục đích Để chứng minh sự nitro hoá bằng sự thế electrophil thơm ở vòng thơm. An toàn phòng thí nghiệm 1. Bởi vì các acid sulfuric đặc và acid nitric đặc có thể gây bỏng hóa chất nặng, nên không được để chúng tiếp xúc với da. Đeo găng tay cao su khi xử lí các chất phản ứng. Lau ra bất kì các giọt trên bề mặt ngoài của chai đựng và ống đong trước khi cầm. Rửa sạch bất kì khu vực bị ảnh hưởng ngay lập tức và hoàn toàn với nước lạnh, và dùng dung dịch natri bicarbonat 5%. 2. Nitrobenzen là độc hại; tránh hít phải hơi của nó hoặc cho phép nó để tiếp xúc với da bạn. Đeo găng tay cao su khi chuyển hóa chất này. Chuẩn bị 1. Đọc MSDS (chẳng hạn, ở trang web cho các hoá chất được sử dụng hay được tạo ra trong qui trình này; hoặc các nguồn tài liệu tham khảo như The Merck Index hay CRC Handbook of Chemistry and Physics cũng có thể cung cấp các thông tin này. 2. Trả lời các Câu hỏi và bài tập chuẩn bị. 3. Đọc và xem lại các Phần 2.7, 2.8, 2.9, và 2.26. 27
31. Hoá chất & dụng cụ Hoá chất Dụng cụ Benzen 18 ml Bình cầu 3 cổ dung tích 250 ml 1 Acid nitric đặc 20 ml Sinh hàn hồi lưu 1 Acid sulfuric đặc 25 ml Nhiệt kế 300°C 1 Dung dịch NaOH 5% Bộ chưng cất không khí 1 Phễu nhỏ giọt 1 Phễu chiết dung tích 250 ml 1 Hình 7.2. Bộ máy để nitro hoá benzen. Cách tiến hành Chuẩn bị Lắp bộ máy phản ứng bao gồm bình phản ứng cầu 3 cổ, sinh hàn hồi lưu, phễu nhỏ giọt và nhiệt kế (xem hình bên). Cho 20 ml acid nitric vào bình cầu. Sau đó vừa thêm từ từ 25 ml acid sulfuric đặc vừa lắc đều (Lưu ý: Không để nhiệt độ hỗn hợp phản ứng quá cao: có khí thoát ra!). Làm lạnh hỗn hợp phản ứng đến 30°C (Lưu ý!). 28
32. Tiến hành Nhỏ giọt từ từ từng giọt benzen (18 Các chất phản ứng tạo thành phản ứng ml) từ phễu nhỏ giọt xuống hỗn hợp hỗn hợp dị thể, vì vậy nếu nitro hoá sao cho nhiệt độ phản ứng không lắc đều để trộn lẫn 2 lớp được giữ trong khoảng <50°C, trong chất thì phản ứng chỉ được tiến khi nhỏ giọt cần phải khuấy đều hỗn hành trên bề mặt giới hạn giữa hợp phản ứng bằng máy khuấy từ 2 lớp chất và để hoàn thành hoặc lắc mạnh bình cầu. Sau khi nhỏ phản ứng thì phải đòi hỏi thời giọt xong benzen, đun nóng cách gian kéo dài. Việc lắc mạnh sẽ thuỷ hỗn hợp phản ứng trong 1 giờ ở chuyển hỗn hợp phản ứng 60°C để hoàn thành phản ứng. thành dạng nhũ tương bảo đảm cho các chất phản ứng tiếp xúc tốt với nhau và phản ứng sẽ xảy ra nhanh. Do vậy, khi hỗn hợp phản ứng tách lớp thì cần phải lắc mạnh! Xử lí phản 1. Làm nguội hỗn hợp phản ứng về Khi lắc mạnh với nước thì có ứng, phân nhiệt độ phòng, rồi đổ vào phễu thể tạo thành nhũ tương bền tách và tinh chiết, tách bỏ phần hỗn hợp acid ở vững, rất khó tách. Nếu nhữ chế sản phẩm lớp dưới. Rửa phần nitrobenzen bằng tương vẫn được tạo thành thì nước (Chú ý lắc đều! Tại sao), bằng cần để yên một thời gian, nếu dung dịch NaOH loãng (Để làm gì?) cần, có thể dung một ít dung và cuối cùng bằng nước (Trong quá dịch NaCl bão hoà để xử lí. trình xử lí này, sản phẩm nằm ở lớp nào?). Làm khô nitrobenzen bằng CaCl2 khan, và nếu cần, có thể đun ấm cho đến khi trong hẳn. 2. Lắp bộ chưng cất đơn. Gạn (hoặc (Lưu ý: Không nên chưng cất lọc) sản phẩm vào. Cất loại benzen đến khô vì có thể có sản phẩm chưa phản ứng, sau đó cất lấy phụ là di- và tri-nitrobenzen nitrobenzen ở 205−210°C. Hiệu suất trong bình chưng cất, sẽ phân điển hình là 21,5 g (85% theo lí huỷ nổ). thuyết). Phân tích kết Đo thể tích nitrobenzen thu được. Đo Sản phẩm được giữ lại cho bài quả chiết suất và xác định độ tinh khiết thực hành dựa vào chiết suất thu được. Tính hiệu suất phản ứng. Nitrobenzen tinh khiết là chất lỏng có màu vàng nhạt, có mùi hạnh nhân. Đs 210,9°C, 20 20 d 4 1,203; n D 1,5530. 29
33. 1 13 Các dữ liệu phổ IR (KBr), H NMR (300 MHz, CDCl3), C NMR (15 MHz, CDCl3)và EI-MS của nitrobenzen được dẫn ra ở dưới. 30
34. THÍ NGHIỆM 2. NITRO HOÁ METHYL BENZOAT O O HNO3, H2SO4 OCH3 OCH3 5−15oC NO2 Methyl benzoat Methyl 3-nitrobenzoat § 199,6oC; o s §nc 78 C; M=181,15 g/mol 20 20 d4 1,09 g/cm3; nD 1,5170; M=136,36 g/mol Mục đích Để chứng minh sự nitro hoá bằng sự thế electrophil thơm và kiểm tra các hiệu ứng định hướng của nhóm thế acid carboxylic. An toàn phòng thí nghiệm Bởi vì các acid sulfuric đặc và acid nitric đặc có thể gây bỏng hóa chất nặng, nên không được để chúng tiếp xúc với da. Đeo găng tay cao su khi xử lí các chất phản ứng. Lau ra bất kì các giọt trên bề mặt ngoài của chai đựng và ống đong trước khi cầm. Rửa sạch bất kì khu vực bị ảnh hưởng ngay lập tức và hoàn toàn với nước lạnh, và dùng dung dịch natri bicarbonat 5%. Chuẩn bị 1. Đọc MSDS (chẳng hạn, ở trang web cho các hoá chất được sử dụng hay được tạo ra trong qui trình này; hoặc các nguồn tài liệu tham khảo như The Merck Index hay CRC Handbook of Chemistry and Physics cũng có thể cung cấp các thông tin này. 2. Trả lời các Câu hỏi và bài tập chuẩn bị. 31
35. 3. Đọc và xem lại các Phần 2.7, 2.8, 2.9, và 2.26. Hoá chất & dụng cụ Hoá chất Dụng cụ Methyl benzoat 6,1 g Bình Erlenmeyer dung tích 100 ml 1 Acid nitric đặc 4 ml Nhiệt kế 1 Acid sulfuric đặc 12+4 ml Máy khuấy từ 1 Methanol Cách tiến hành Chuẩn bị thí 1a. Làm lạnh 12 ml acid sulfuric đặc được đựng trong nghiệm bình Erlenmeyer dung tích 100 ml đến 0°C, rồi thêm từ từ 6,1 g methyl benzoat vào, trong khi khuấy (hoặc lắc) đều. Làm lạnh lại hỗn hợp đến 0–10°C. 1b. Chuẩn bị hỗn hợp nitro hoá bằng cách cho từ từ 4 ml acid sulfuric đặc vào 4 ml acid nitric đặc được đựng trong bình Erlenmayer dung tích 50 ml. Làm lạnh hỗn hợp nhận được đến 5–10°C. Tiến hành phản Sử dụng pipet Pasteur để thêm từng giọt hỗn hợp Có thể sử dụng ứng đã được làm lạnh. Trong suốt thời gian thêm acid, máy khuấy từ. hỗn hợp phản ứng được khuấy trộn thường xuyên bằng cách lắc nhẹ bình Erlenmeyer trong nồi chứa nước đá vụn và muối ăn và duy trì nhiệt độ của hỗn hợp phản ứng trong khoảng 5–15°C. Khi tất cả lượng hỗn hợp nitro hoá được thêm hết, làm ấm hỗn hợp đến nhiệt độ phòng, và để yên trong 15 phút, thỉnh thoảng khuấy đều. Xử lí phản ứng, 1. Rót từ từ hỗn hợp phản ứng vào 50 g nước đá Cần chú ý là phân tách sản vụn được chứa trong cốc dung tích 250 ml, đồng trong quá trình phẩm thời khuấy đều. Lọc hút sản phẩm rắn trên phễu này, nhất thiết lọc Büchner nhỏ, rửa kĩ bằng nước lạnh, sau đó phải còn nước chuyển sản phẩm sang bình Erlenmayer và lắc kĩ đá vụn trong với 10 ml methanol đã được làm lạnh để loại bỏ cốc! Tại sao? o-nitrobenzoic ester và các tạp chất khác. Làm lạnh hỗn hợp và lọc hút, rửa bằng 10 ml methanol lạnh, ép khô sản phẩm trên phễu lọc. 32
36. 2. Sấy khô và cân sản phẩm nhận được (để biết thể Có thể thay tích dung môi cần sử dụng để kết tinh lại). Kết methanol bằng tinh lại từ lượng tương tự (về trọng lượng) của ethanol 95%. ethanol. Hiệu suất điển hình là 6,4–6,5 g (81– 85%). Phân tích kết Sấy khô sản phẩm. Cân, tính hiệu suất phản ứng. quả Xác định điểm nóng chảy. Methyl 3-nitrobenzoat (methyl m-nitrobenzoat) là chất rắn có màu vàng hoặc nâu nhạt. Đnc 76–78°C, Đs 288,6°C (760 torr). Tan tốt trong methanol, ethanol, aceton, không tan trong nước. Các phổ IR và NMR của methyl 3-nitrobenzoat được dẫn ra ở dưới. Băng sóng hấp thụ rộng ở 3400 cm1 là do nước có mặt trong KBr. Phổ 1H NMR (250 MHz) và 13 NMR (100 MHz) được ghi trong dung môi CDCl3. Phổ MS được ghi theo phương pháp EI. 33
37. O O 2 N CH3 O THÍ NGHIỆM 3. NITRO HOÁ ACID SALICYLIC BẰNG CALCI NITRAT TRONG ACID ACETIC CO2H CO2H OH OH Ca(NO3)2 Acid acetic, ∆ O2N O2N Acid salicylic Acid 5-nitrosalicylic o o §nc 157-159 C; §nc 229-234 C; M=136,36 g/mol M=183,12 g/mol Mục đích Để xem xét phản ứng nitro hoá nhân thơm bằng phương pháp hoá học xanh. Tác nhân nitro hoá được sử dụng là calci nitrat trong acid acetic băng. 34
38. An toàn phòng thí nghiệm Bởi vì các acid sulfuric đặc và acid nitric đặc có thể gây bỏng hóa chất nặng, nên không được để chúng tiếp xúc với da. Đeo găng tay cao su khi xử lí các chất phản ứng. Lau ra bất kì các giọt trên bề mặt ngoài của chai đựng và ống đong trước khi cầm. Rửa sạch bất kì khu vực bị ảnh hưởng ngay lập tức và hoàn toàn với nước lạnh, và dùng dung dịch natri bicarbonat 5%. Chuẩn bị 1. Đọc MSDS (chẳng hạn, ở trang web cho các hoá chất được sử dụng hay được tạo ra trong qui trình này; hoặc các nguồn tài liệu tham khảo như The Merck Index hay CRC Handbook of Chemistry and Physics cũng có thể cung cấp các thông tin này. 2. Trả lời các Câu hỏi và bài tập chuẩn bị. 3. Đọc và xem lại các Phần 2.7, 2.8, 2.9, và 2.26. Hoá chất & dụng cụ Hoá chất Dụng cụ Acid salicylic 5 g Bình cầu đáy tròn dung tích 100 ml 1 Ca(NO3)2.4H2O 7,5 g Sinh hàn hồi lưu 1 Acid acetic băng 25 ml Cốc dung tích 250 ml 1 Methanol Cách tiến hành Chuẩn bị thí Hoà tan 7,5 g calci nitrat tetrahydrat vào trong 25 Không cần đun nghiệm ml acid acetic băng. Đun nóng nhẹ hỗn hợp. nóng để hoà tan Thêm tiếp vào đó 5 g acid salicylic. hoàn toàn calci nitrat! Tiến hành phản Hỗn hợp được đun nóng trên nồi cách thuỷ sôi ứng (duy trì nhiệt độ >80°C) trong 1 giờ. Acid salicylic hoà tan hoàn toàn và dung dịch trở nên có màu đỏ đậm. Xử lí phản ứng, Để nguội hỗn hợp về nhiệt độ phòng. Trong khi Ta có thể sử phân tách sản vừa khuấy đều vừa rót từ từ hỗn hợp phản ứng dụng đũa thuỷ phẩm vào trong 50 ml nước lạnh. Dung dịch đục có tinh cọ vào màu đỏ đậm được làm lạnh trong hỗn hợp nước thành cốc trong đá vụn/muối ăn trong vòng 1–2 giờ. Kết tủa màu khi làm lạnh hỗn vàng tách ra. Lọc hút sản phẩm thô trên phễu lọc hợp để giúp cho Büchner, rửa bằng lượng tối thiểu nước lạnh sự kết tinh sản băng và sấy khô. Hiệu suất điển hình là 3,3 g phẩm được (50%). nhanh chóng. 35
39. Acid 5-nitrosalicylic là chất rắn tinh thể có màu vàng, Đnc 229-234°C. Phổ IR, NMR và EI-MS của acid 5-nitrosalicylic được dẫn ra ở dưới. (KBr) CO 2H OH O 2N 400 MHz, DMSO-d6 36
40. CO 2H OH O 2N 15,08 MHz, DMSO-d6 CO2H OH O2N –––––––––––––––––––––––––––––––– CÂU HỎI VÀ BÀI TẬP CHUẨN BỊ 1. Sự kết tủa của sản phẩm mononitro hoá của bromobenzen ngăn cản sự dinitro hoá xảy ra. Hãy giải thích kết quả thí nghiệm này là một áp dụng nguyên lí Le Chatelier như thế nào. 2. Việc duy trì nhiệt độ của phản ứng ở dưới 60°C giúp ngăn cản sự tạo thành của sản phẩm phụ dinitro hoá như thế nào? 3. Các giá trị pKa của acid sulfuric và acid nitric –3 (giá trị ước lượng) và –1,3 tương ứng, a. Acid nào mạnh hơn? Viết phương trình hoá học cho cân bằng bao hàm phản ứng của acid sulfuric và acid nitric. b. Giá trị của Keq đối với phản ứng acid-base ở Phần (a) là bao nhiêu? Cho rằng pKa của 37
41. acid liên kết của acid nitric –10. 4. Hãy giải thích tại sao 4-bromonitrobenzen (20) thì ít phân cực hơn so với 2-bromo- nitrobenzen (19). 5. Hãy giải thích tại sao điểm nóng chảy của 4-bromonitrobenzen (20) cao hơn đáng kể so với điểm nóng chảy của 2-isomer 19. 6. Hãy đưa ra các cấu trúc cộng hưởng đóng góp vào các phức chất 23 và 24. Sử dụng các cấu trúc cộng hưởng này để giải thích tại sao sự tạo thành 3-bromonitrobenzen (21) là không thuận so với 4-bromonitrobenzen. 7. Why does 4-bromonitrobenzen (20) have a larger Rf -value in the TLC analysis than does the 2-isomer 19? 8. Isomer nào, 4-bromonitrobenzen hay 2-bromonitrobenzen, sẽ rửa giải từ cột sắc kí silica gel trước, và tính chất vật lí nào giải thích điều thứ tự này? (Gợi ý: Xem Bài tập 4). 9. Tại sao cột sắc kí không bao giờ được để khô? 10. Khó đo được hiệu suất của 2-bromonitrobenzen một cách chính xác trong phản ứng được thực hiện, vì isomer này không được tinh chế trong qui trình thí nghiệm. Tuy nhiên, hiệu suất có thể nhận được gần đúng bằng cách cho rằng chất dầu nhận được từ việc cô đặc dịch cái từ sự kết tinh lại bao gồm toàn bộ isomer này. a. Hãy xác định tỉ lệ o:p của các isomer được tạo thành trong sự mononitro hoá bromobenzen khi sử dụng sự thừa nhận rằng chất dầu là 2-bromonitrobenzen. b. Hãy giải thích kết quả xác định ở Phần (a) có chứng minh được hay không cho giả thuyết rằng hiệu ứng không gian của nhóm thế brom ngăn cản hoặc làm tăng sự tạo thành của isomer ortho so với dự đoán theo thống kê. c. Một cách tốt hơn để đánh giá tỉ lệ o:p của hai isomer bromonitro là phải phân tích hỗn hợp phản ứng thô trước bất kì bước tinh chế nào. Hãy đề nghị cách thực hiện phép phân tích như vậy. d. Tỉ lệ o:p quan sát thấy bằng thực nghiệm được báo cáo là 38:62. i. Tỉ lệ này chỉ ra điều gì đối với vấn đề hiệu ứng không gian của nhóm thế brom? ii. Hãy sử dụng tỉ lệ này và lượng 4-bromonitrobenzen được phân lập thực tế để đánh giá hiệu suất thực nghiệm của sự mononitro hoá trong phản ứng. iii. Các sai số nào có mặt khi sử dụng phương pháp này để tính toán phạm vi mononitro hoá? 11. Hãy giải thích tại sao 4-bromonitrobenzen không thể điều chế một cách có hiệu quả bằng sự brom hoá nitrobenzen. 12. Sự nitro hoá bromobenzen hay sự nitro hoá 4-bromonitrobenzen phải được dự đoán có enthalpy hoạt hoá cao hơn? Giải thích. 10. Các hydrocarbon không hoà tan được trong acid sulfuric đặc, nhưng methyl benzoat thì lại có thể hoà tan được. Hãy giải thích sự khác nhau này và viết phương trình để chỉ ra các ion được tạo thành. 38
42. 14. Cấu trúc của dinitro ester được dự đoán như thế nào? Hãy xem xét các hiệu ứng định hướng của ester methyl benzoat và nhóm nitro thứ nhất đến việc thêm nhóm nitro thứ hai. 15. Hãy vẽ các cấu trúc cộng hưởng để chỉ ra nitrobenzen sẽ bị nitro hoá ở vị trí nào để tạo thành dinitrobenzen. 16. Khi tiến hành phản ứng nitro hoá acetanilid để điều chế para-nitroacetanilid, người ta nhận thấy rằng nếu nhiệt độ phản ứng cao hơn 5°C thì một lượng isomer ortho nhiều hơn sẽ được tạo ra. Khi nhiệt độ phản ứng càng tăng cao (được phép để phản ứng phụ không xảy ra) thì lượng isomer ortho cũng tăng theo. Isomer nào là sản phẩm nhiệt động? sản phẩm động học? 17. Hãy chỉ ra các chất làm khô có thể sử dụng để loại bỏ vết nước ở nitrobenzen. –––––––––––––––––––––––––––––––– 39
43. Chương 8 SỰ THẾ ELECTROPHIL THƠM: PHẢN ỨNG SULFO HOÁ 8.1. PHẢN ỨNG SULFO HOÁ Các hydrocarbon thơm có thể được monosulfo hoá bằng cách đun nóng với lượng dư của acid sulfuric đặc; đối với benzen, oleum (78% SO3) cho kết quả tốt hơn chút ít. Phản ứng thường hoàn thành khi tất cả hydrocarbon được hoà tan (Ptr. 8.1). SO3H H2SO4 khãi (8.1) Benzen Acid benzensulfonic Cơ chế của sự sulfo hoá thơm thì giống như cơ chế đã mô tả cho sự nitro hoá và sự halogen hoá thơm (các Phần 13.1 và 14.1) và có thể được trình bày theo cách sau đây, phân tử lưu huỳnh trioxide trung hoà hoạt động như một electrophil. Lưu huỳnh trioxide có thể được tạo ra trong quá trình tự proton của bản thân acid sulfuric đặc (Ptr. 8.2). 2 H SO SO H O HSO 2 4 3 + 3 + 4 (8.2) Tuy nhiên, sự sulfo hoá khác với sự nitro hoá và sự halogen hoá, trong đó phản ứng chung là thuận nghịch (các Ptr. 8.3 và 8.4). H O O O H SO HSO (8.3) S S + 2 4 S 4 OO OO OO L−u huúnh trioxide O OHOH O O O O O S S OH S OO OH S OH (8.4) H chËm nhanh Base Acid benzensulfonic Do độ tan cao của chúng trong nước, các acid sulfanilic thường không được phân lập từ dung dịch nước ở trạng thái tự do, mà được chuyển hoá thành và được phân lập ở dạng 40
44. muối natri của chúng. Qui trình đơn giản nhất là trung hoà một phần hỗn hợp phản ứng (thường bằng natri hydrocarbanat) và sau đó rót vào nước và thêm lượng dư của natri cloride vào, khi đó cân bằng sau được thiết lập (Ptr. 8.5). ArSO3HNaCl++ArSO3Na HCl (8.5) Nồng độ ion natri cao dẫn đến sự kết tinh của muối natri. Quá trình muối hoá này bằng muối ăn thường được sử dụng để kết tinh lại, song natri benzensulfonat chẳng hạn (và các muối của các acid khác có trọng lượng phân tử tương đương) rất dễ hoà tan trong nước, nên dung dịch cần phải được bão hoà bằng natri cloride, và do đó sản phẩm bị bẩn bởi NaCl. Trong trường hợp như vậy, sản phẩm tinh khiết có thể nhận được bằng cách kết tinh lại từ ethanol tuyệt đối, hoặc chiết bằng Soxhlet với ethanol tuyệt đối; các muối vô cơ hầu như không hoà tan, nhưng muối sulfonat thì hoà tan ít và có thể thu lại được bằng cách làm bay hơi ethanol. Các lượng rất nhỏ của các sulfon (ArSO2Ar) được tạo thành như là sản phẩm phụ, nhưng vì các hợp chất này không tan được trong nước, nên chúng tách ra khi hỗn hợp phản ứng được rót vào nước (Ptr. 8.6). H O ArSO3H + ArH ArSO2Ar + 2 (8.6) Tuy nhiên, cần chú ý là phản ứng sulfo hoá là quá trình thuận nghịch; nó có thể xảy ra hoặc theo chiều thuận hay chiều nghịch, phụ thuộc vào các điều kiện phản ứng. Sự sulfo hoá được tạo điều kiện thuận lợi trong acid mạnh, nhưng sự desulfo hoá được tạo điều kiện trong dung dịch acid loãng và nóng. SO3H o Dung dÞch H2SO4 50%, 150 C + H2SO4 H SO + SO 2 4 3 Tương tự benzen, toluen tham gia phản ứng sulfo hoá ở 35°C và cho hỗn hợp ba isomer para-, ortho- và meta-. CH3 CH3 CH3 CH3 SO3H H2SO4, SO3 + + 35oC SO3H Cl SO3H Toluen Acid p-toluensulfonic Acid p-toluensulfonic Acid m-toluensulfonic (62%) (32%) (6%) Song sự sulfo hoá toluen ở 100–120°C bằng acid sulfuric đặc dẫn đến sự tạo thành acid toluen-p-sulfonic như là sản phẩm chính, và cũng kèm theo một lượng nhỏ các isomer ortho và meta. Các isomer này dễ dàng loại bỏ bằng sự kết tinh muối natri của isomer para khi có mặt của NaCl. Giống như sự nitro hoá, sự suflo hoá thơm không xảy ra trong thiên nhiên nhưng được sử dụng rộng rãi trong điều chế các chất màu và dược phẩm. Chẳng hạn, các thuốc sulfa, như sulfanilamid, đã là một trong số các thuốc kháng sinh được sử dụng rộng rãi trong điều trị. Mặc dù đã được thay thế bằng nhiều loại thuốc có hiệu quả hơn, song các thuốc 41
45. sulfa vẫn còn được sử dụng trong điều trị bệnh viêm màng não và viêm đường tiết niệu. Các thuốc này được điều chế trong công nghiệp bằng một quá trình, bao gồm sự sulfo hoá nhân thơm như là bước chìa khoá. O O S NH2 Sulfanilamid (thuèc kh¸ng sinh) H2N Sự sulfo hoá của naphthalen không phải lúc nào cũng dẫn tới sự thế ở vị trí C-1 (vị trí α). Nếu phản ứng được tiến hành dưới các điều kiện gây nên sự không thuận nghịch (ở 80°C), thì sự thế xảy ra ở vị trí C-1 (vị trí α), là sản phẩm kiểm soát động học. SO3H H2SO4 80oC Acid naphthalen-1-sulfonic Tuy nhiên, nếu phản ứng tiến hành dưới các điều kiện làm cho nó dễ dàng thuận nghịch (ở 160°C) thì sự thế ưu tiên ở vị trí C-2 (vị trí β), là sản phẩm kiểm soát nhiệt động học. SO3H SO H 160oC 3 H SO + 2 4 Acid naphthalen-1-sulfonic Acid naphthalen-2-sulfonic S¶n phÈm ®éng häc S¶n phÈm nhiÖt ®éng Trong cả hai trường hợp, sản phẩm luôn được phân lập ở dạng muối natri. Ở anthraquinon, nhóm carbonyl làm phản hoạt hoá vòng thơm đối với sự tấn công electrophil và các điều kiện khắc nghiệt của sự sulfo hoá cần đòi hỏi, tức là sử dụng oleum ở nhiệt độ khoảng 160°C. Sản phẩm chủ yếu là natri anthraquinon-2- sulfonat. Các acid sulfonic tự do, chẳng hạn, acid toluen-p- sulfonic, có thể nhận được trực tiếp nếu sự sulfo hoá được tiến hành với sự loại bỏ liên tục nước được tạo thành trong phản ứng, thích hợp hơn cả là bằng cách sử dụng bộ loại nước Dean-Stark (Hình 8.1). Sản phẩm thế ở vị trí C-1 là sản phẩm động học vì nó Hình 8.1. Bộ máy phản ứng dễ dàng được tạo thành hơn. Do đó, nó là sản phẩm chiếm hồi lưu có gắn bộ loại nước Dean-Stark. ưu thế hơn khi phản ứng được tiến hành dưới các điều kiện gây nên sự không thuận nghịch (các điều kiện phản ứng nhẹ nhàng). Sản phẩm thế ở vị trí C-2 là sản phẩm nhiệt động vì nó bền hơn, đó là sản phẩm chiếm ưu thế hơn khi phản 42
46. ứng được tiến hành dưới các điều kiện gây nên sự thuận nghịch (ở nhiệt độ cao hơn). Sản phẩm thế ở vị trí C-1 dễ dàng được tạo thành vì carbocation dẫn tới sự tạo thành nó thì ổn định hơn. Sản phẩm thế ở vị trí C-2 thì bền hơn vì có nhiều không gian hơn cho nhóm thế acid sulfonic cồng kềnh ở vị trí C-2. Trong sản phẩm thế ở vị trí C-1, nhóm acid sulfonic nằm quá gần hydro ở vị trí C-8. t−¬ng t¸c kh«ng gian kh«ng thuËn lîi H H SO3H SO3H H Acid naphthalen-1-sulfonic Acid naphthalen-2-sulfonic Sự sulfo hoá có tầm quan trọng về mặt kinh tế vì các alkylbenzen sulfonat được sử dụng rộng rãi như là chất tẩy rửa. Sự sulfo hoá một alkylbenzen (R = C10 – C14 không phân nhánh) sẽ cho acid alkylbenzensulfonic, mà khi trung hoà bằng base (NaOH) sẽ cho chất tẩy rửa alkylbenzen sulfonat. O O SO3 NaOH R RSOH RSO Na H SO 2 4 O O Mét chÊt tÈy röa Mét alkylbenzen Mét acid alkylbenzensulfonic alkylbenzensulfonat 8.2. TỔNG HỢP ACID SULFANILIC Khi các điều kiện cho sự thế electrophil có tính acid mạnh, thì sự proton hoá mở rộng của cặp electron đơn độc trên nitrogen xảy ra và ảnh hưởng hoạt hoá của nó bị giảm đáng kể. Chẳng hạn, nếu anilin 1 được xử lí với một lượng dư acid sulfuric đặc, và hỗn hợp nhận được (có chứa anilin sulfat) được đun nóng ở 180°C cho đến khi một mẫu thử nghiệm được trộn với natri hydroxide không còn giải phóng ra anilin, khi đó nghĩa là acid p-aminobenzensulfonic (acid sulphanilic) được tạo thành; acid này tách ra ở dạng dihydrat khi đổ hỗn hợp đã được làm mát vào nước. Cơ chế phản ứng này thì chưa rõ ràng; một con đường có thể là sự sắp xếp lại của acid phenylsulphamic trung gian 2. Sản phẩm được biểu diễn một cách thích hợp hơn bằng cấu trúc zwitterion 3. NH2 NH3.HSO4 NH.SO3H NH2 NH3 H SO H O 2 4 2 chuyÓn vÞ 180oC SO3H SO3 1 2 3 43
47. Để tổng hợp isomer meta của acid sulfanilic, là acid metanilic, thì một con đường tổng hợp được đề nghị, với sự sulfo hoá nitrobenzen, tiếp theo bằng sự khử hoá nhóm nitro. NH NO2 NO2 3 oleum Fe/H 110-115oC SO SO3H 3 Nitrobenzen Acid m-nitrobenzensulfonic Acid metanilic 8.3. CÁC BÀI THỰC HÀNH THÍ NGHIỆM 1. TỔNG HỢP ACID SULFANILIC NH2 NH3.HSO4 NH.SO3H NH3 H2SO4 H2O chuyÓn vÞ 180oC SO3 Anilin Acid sulfanilic o 20 3 o §s 184,4 C; d 1,02 g/cm ; §nc 288 C (ph©n huû); M=173,19 g/mol M=93,12 g/mol Mục đích Để chứng minh sự sulfo hoá vòng thơm bằng acid sulfuric. An toàn phòng thí nghiệm 1. Anilin là độc hại; tránh hít phải hơi của nó hoặc cho phép nó để tiếp xúc với da bạn. Đeo găng tay cao su khi chuyển hóa chất này. 2. Bởi vì acid sulfuric đặc có tính ăn mòn mạnh và có thể gây bỏng hóa chất nặng, nên không được để chúng tiếp xúc với da. Đeo găng tay cao su khi xử lí các chất phản ứng. Lau ra bất kì các giọt trên bề mặt ngoài của chai đựng và ống đong trước khi cầm. Rửa sạch bất kì khu vực bị ảnh hưởng ngay lập tức và hoàn toàn với nước lạnh, và dùng dung dịch natri bicarbonat 5%. Chuẩn bị 1. Đọc MSDS (chẳng hạn, ở trang web cho các hoá chất được sử dụng hay được tạo ra trong qui trình này; hoặc các nguồn tài liệu tham khảo như The Merck Index hay CRC Handbook of Chemistry and Physics cũng có thể cung cấp các thông tin này. 2. Trả lời các Câu hỏi và Bài tập chuẩn bị. 3. Đọc các Phần 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 2.13, 2.15, 2.16, 2.18 và 2.19. 44
48. Hoá chất & dụng cụ Hoá chất Dụng cụ Anilin 9 ml Bình cầu đáy tròn 2 cổ dung tích 250 ml 1 Acid sulfuric đặc 30 ml Sinh hàn hồi lưu 1 Phễu nhỏ giọt 1 Cốc dung tích 250 ml 1 Cốc dung tích 100 ml 1 Phễu tam giác 1 Nhiệt kế 250300°C 1 Cách tiến hành Chuẩn bị Bộ máy phản ứng bao gồm bình cầu đáy tròn 2 phản ứng cổ, dung tích 250 ml, có lắp sinh hàn hồi lưu và phễu nhỏ giọt. Tiến hành 1. Cho 9 ml (9,3 g; 0,1 mol) anilin vừa mới cất phản ứng lại vào bình cầu có lắp sinh hàn hồi lưu. Trong khi vừa khuấy đều vừa cho từ từ 30ml acid sulfuric đặc vào. Hỗn hợp sẽ bốc khói mạnh. 2. Bỏ phễu nhỏ giọt ra, thay vào đó bằng nhiệt kế Nếu bầu thuỷ ngân 250–300°C, bầu thuỷ ngân được nhúng vào hỗn của nhiệt kế không hợp phản ứng. Tiến hành đun nóng hỗn hợp phản ngang bằng với đáy ứng trên nồi cách cát ở nhiệt độ từ 180−190oC. bình cầu thì sao? trong khoảng thời gian 1,5–2 giờ. 45
49. 3. Thử sự kết thúc của phản ứng bằng cách lấy vài giọt hỗn hợp phản ứng cho vào bình nón nhỏ (dung tích 100ml) có chứa nước lạnh và thêm vào đó vài giọt dung dịch NaOH 10% (đến môi trường kiềm). Nếu không thấy giọt dầu thì phản ứng được coi như kết thúc. Xử lí phản 1. Làm nguội hỗn hợp phản ứng đến nhiệt độ Sau khi hỗn hợp phản ứng, phân phòng và rót vào cốc dung tích 250 ml có chứa ứng nguội đến khoảng tách và tinh 75 ml nước lạnh trong khi vừa khuấy đều (Cẩn 70–80oC thì có thể chế sản thận!). Làm lạnh đến 5oC, thỉnh thoảng khuấy làm lạnh bình cầu phẩm mạnh để kích thích sự kết tinh của sản phẩm. bằng nước lạnh! Một cách xử lí khác là rót hỗn hợp phản ứng vào cốc có chứa khoảng 75 g nước đá vụn. Khuấy đều, nếu lượng đá vun tan hết thì bổ sung thêm, song tránh dùng quá nhiều, vì khi đó sẽ mất một phần sản phẩm do nó tan vào nước. Lọc lấy kết tủa. 2. Lọc lấy kết tủa acid sulfanilic trên phễu thuỷ Nước lạnh băng được tinh xốp (hoặc phễu Buchner), rửa 1 lần bằng 15 chuẩn bị bằng cách ml nước lạnh băng. cho nước đá vụn vào nước và khuấy đều sao cho một phần nước đá vẫn còn. 3. Kết tinh lại acid sulfanilic bằng hoà tan trong Khi muốn cho than lượng tối thiểu nước nóng (khoảng 100–120 ml hoạt vào thì cần phải nước) trong cốc dung tích 250 ml, trong trường để dung dịch nguội, hợp cần thiết cho một ít than hoạt tính để tẩy không cho khi dung màu (đun sôi 5 phút) và lọc qua phễu thuỷ tinh dịch đang sôi. Vì sao? với giấy lọc gấp. 4. Làm lạnh dịch lọc bằng nước đá. Tinh thể lớp Nước kết tinh sẽ mất mỏng lấp lánh của acid sulfanilic với thành phần khi phơi khô ngoài p-H2NC6H4SO3H.2H2O được lọc hút trên phễu không khí, khi đó hợp Büchner, rửa bằng 15 ml nước lạnh bằng, làm chất có điểm phân khô bằng cách ép giữa hai tờ giấy lọc. Hiệu suất huỷ 288oC. điển hình là 10–12 g (60–70%). 46
50. Phân tích kết Cân, tính hiệu suất phản ứng. Thử điểm nóng quả chảy. Acid sulfanilic là chất tinh thể không màu, khó tan trong ethanol, diethyl ether và nước (trong 100 g nước ở 20oC hoà tan 1,08 g chất). Khi kết tinh lại acid từ nước thì thu o được tinh thể dihydrat của nó, p-H2NC6H4SO3H.2H2O, ở 100 C thì mất nước kết tinh, khi đun nóng đến 288oC thì phân huỷ, không nóng chảy. 1 13 Phổ IR (KBr), H NMR (300 MHz, CDCl3), C NMR (75 MHz, CDCl3) và EI-MS của acid sulfanilic được dẫn ra ở dưới. Các dữ kiện phổ của anilin được dẫn ra trong Chương 20. (KBr) 47
51. NH2 SO3H ––––––––––––––––––––––––––––––––––– CÂU HỎI VÀ BÀI TẬP CHUẨN BỊ 1. Người ta thử sự kết thúc của phản ứng tổng hợp acid sulfanilic bằng cách lấy vài giọt hỗn hợp phản ứng và hoà tan vào nước, rồi thêm vào đó vài giọt dung dịch NaOH 10% (đến môi trường kiềm); nếu không thấy giọt dầu thì phản ứng được coi như kết thúc. Hãy giải thích quá trình thực hiện phép thử này. 2. Sự clorosulfo hoá, cũng tương tự như sự sulfo hoá, được sử dụng trong công nghiệp để điều chế sulfanilamid, một thuốc kháng sinh. Phản ứng này sử dụng acid clorosulfonic thay cho acid sulfuric trong sự sulfo hoá. Hãy đưa ra sơ đồ tổng hợp chi tiết (bao hàm các điều kiện phản ứng cần thiết) cho thuốc kháng sinh này, xuất phát từ acetanilid. 48
52. NHCOCH3 NH2 SO2NH2 Acetanilid Sulfanilamid 3. Tại sao nhóm acetyl được gắn vào anilin (để tạo ra acetanilid) và sau đó lại được loại bỏ để tái sinh lại nhóm amin ở sulfanilamid? 4. Điều gì xảy ra khi acid clorosulfonic tiếp xúc với nước? 5. Điều gì xảy ra khi p-acetaminobenzenesulfonyl cloride được cho tiếp xúc với nước trong một thời gian dài? 6. Người ta cần tổng hợp N-1-methylsulfanilamid theo cách điều chế sulfanilamid ở trên. Hãy đưa ra sơ đồ phản ứng tổng hợp này, nêu rõ các điều kiện phản ứng cần thiết. ––––––––––––––––––––––––––––––––––– 49