Bài giảng môn Bào chế - Viên nang

Nội dung text: Bài giảng môn Bào chế - Viên nang

1. 1/2/2018 NỘI DUNG HỌC TẬP 1. Phân loại, ưu nhược điểm, thành phần cơ bản 2. Thành phần vỏ nang, phương pháp điều chế và nguyên tắc xử lý dược chất (nang mềm) BM BÀO CHẾ - NTT 3. Tính chất vỏ nang cứng, cách bảo quản và bào chế nang cứng 1 2 ĐỊNH NGHĨA PHÂN LOẠI • Thuốc phân liều rắn • Thành phần: dược chất (DC) + vỏ Nang cứng nang (gelatin, tinh bột, dẫn chất (hard capsule) cellulose) Nang mềm • Dùng uống, đặt (trực tràng, âm (softgel) đạo) 3 4 NANG VIÊN NANG MỀM HÌNH MỀM CẦU 5 6 1
2. 1/2/2018 NANG NANG MỀM MỀM HÌNH HÌNH THUÔN OVAL DÀI 7 8 NANG MỀM NANG MỀM ĐẶT TRỰC TRÀNG HÌNH TUÝP 9 10 VIÊN NANG MỀM • Có nhiều dung tích khác nhau • Đơn vị minim: 1 ml = 16,23 minim • Đường sử dụng: uống, đặt âm đạo, đặt trực tràng, dùng ngoài, nhỏ mắt, nhỏ tai, viên bao tan trong ruột, viên nhai 11 12 2
3. 1/2/2018 ƯU ĐIỂM VIÊN NANG MỀM THÀNH PHẦN VỎ NANG • Dễ uống, phân liều chính xác Gelatin • Đạt độ ổn định trong sản xuất • Sinh khả dụng cao hơn viên nén hoặc Chất hóa dẻo viên nang cứng Nước • Điều chỉnh công thức dễ dàng (thay đổi môi trường phân tán, độ nhớt), dạng Chất phụ thuốc đáp ứng yêu cầu điều trị 13 14 TÍNH CHẤT GELATIN TÍNH CHẤT GELATIN • Không độc • Phụ thuộc: • Dễ tan trong dịch tiêu hóa ở t cơ thể – Loại collagen • Tạo màng phim bền chắc – Phương pháp chiết • Nồng độ cao đến 40% vẫn có tính linh động – Quá trình gia nhiệt ở 500C – Loại tác nhân thủy phân • Dung dịch trong nước hoặc nước có chất hóa dẻo) có thể chuyển từ gel sang sol 15 16 NGUỒN GỐC GELATIN YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG GELATIN DÙNG LÀM VỎ NANG • Gelatin là polypeptid có 18 aa thủy phân từ • Ngoài các quy định chung theo Dược da, gân, xương động vật điển, gelatin dùng làm vỏ nang mềm • Gelatin A: da động vật, thủy phân bằng Acid từ 7 – 10 ngày tạo độ trong và độ dẻo phải đạt độ bền gel, độ nhớt, giới hạn • Gelatin B: xương động vật, thủy phân bằng sắt và giới hạn vi sinh vật Bazơ, khoảng 70 – 100 ngày tạo độ cứng 17 18 3
4. 1/2/2018 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG GELATIN YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG GELATIN DÙNG LÀM VỎ NANG DÙNG LÀM VỎ NANG ĐỘ BỀN GEL ĐỘ NHỚT • Độ Bloom: • Milipoise: – Đo lường độ kết dính của các liên kết – Xác định trên dung dịch gelatin 6,67% chéo có trong gelatin – 25 – 45 milipoise ở 600C hoặc 38 ± 2 – Biểu thị: 0,5 inch/ 4mm/ 6,67%/ 100C/ 17 milipoise giờ – DC thân nước độ nhớt thấp (25 – 32 – 100 – 200 Bloom gam 19 milipoise) và độ Bloom cao (180 – 200) 20 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG GELATIN YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG GELATIN DÙNG LÀM VỎ NANG DÙNG LÀM VỎ NANG GIỚI HẠN SẮT GIỚI HẠN VI SINH VẬT • Tùy thuộc nguồn nước sử dụng – 1 gam gelatin phải không được chứa • Không quá 15 ppm nhiều hơn 1000 VSV và phải không được có Salmonella hay E.coli 21 22 CHẤT HÓA DẺO CHẤT MÀU • Thường dùng glycerin và sorbitol • Màu khối thuốc ảnh hưởng đến màu vỏ • Tỷ lệ: tùy thuộc độ cứng cần thiết của vỏ nang: vỏ nang sẫm màu hơn nang (thay đổi trong khoảng 0,7 đến 1,3 • Nguyên tắc chọn màu phần so với gelatin rắn) – Màu nhạt: khối thuốc dạng dung dịch – Độ nhớt gelatin – Màu sẫm: khối thuốc dạng hỗn dịch, tạo – Loại DC cảm giác viên không quá lớn – Điều kiện khí hậu dự kiến – Loại viên nang 23 24 4
5. 1/2/2018 CHẤT BẢO QUẢN THÀNH PHẦN KHỐI DƯỢC CHẤT • Thường dùng dẫn xuất paraben Chất lỏng • Sulfur oxid: natri metasulfit hoặc natri sulfit Chất rắn Các chất tạo độ nhớt Các chất điều chỉnh pH 25 26 NGUYÊN TẮC CHUNG KHỐI DƯỢC CHẤT DẠNG LỎNG • Chọn cỡ nang nhỏ nhất tương ứng với • Chất lỏng vừa thân nước vừa bay hơi 1 liều X • Uống: dung tích 16 – 20 minim (hình • Nước, cồn, các loại nhũ tương trứng) hoặc 9 minim (hình cầu), > 20 không quá 10% minim: hình trụ 27 28 KHỐI DƯỢC CHẤT DẠNG LỎNG KHỐI DƯỢC CHẤT DẠNG LỎNG • Hydrocarbon mạch thẳng hay vòng, • Mục đích hydrocarbon clor hóa, alcol PTL cao – Tạo tính chất vật lý tối ưu phù hợp máy hoặc các acid hữu cơ đóng nang • Dầu thực vật, dầu parafin, các chất – Tăng tốc độ và mức độ hấp thu, tăng độ diện hoạt không ion hóa (polysorbat tan dược chất 80), PEG 400, PEG 600, dầu cá 29 30 5
6. 1/2/2018 KHỐI DƯỢC CHẤT DẠNG RẮN CÁC CHẤT ĐIỀU CHỈNH ĐỘ NHỚT • Dạng hỗn dịch • Chống lắng các tiểu phân hỗn dịch • DC tan trong nước quá cao: dùng tỷ lệ • Đóng thuốc dễ dàng thấp hoặc phối hợp với chất mang • Sáp (thân dầu) và PEG 4000 hoặc • Không có tính acid/ kiềm mạnh, muối 6000 (thân nước), các chất khác của acid/ kiềm mạnh, muối amoni • DC không bền với độ ẩm X 31 32 CÁC CHẤT ĐIỀU CHỈNH pH • Đảm bảo tính ổn định DC và độ bền vững của vỏ nang KỸ THUẬT • pH trong khoảng 2,5 – 7,5 BÀO CHẾ • Acid citric, acid lactic, acid tartric hoặc NANG MỀM natri ascorbat, natri acetat 33 34 KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM • Phương pháp nhúng khuôn. • Phương pháp nhỏ giọt. • Phương pháp ép khuôn cố định. Nhúng khuôn • Phương pháp ép trên trụ. • Nhúng khuôn vào dịch gelatin 45 – 50 0C. 35 36 6
7. 1/2/2018 KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM Đặc điểm • Để khô tự nhiên. • Năng suất không cao nghiên • Tách vỏ nang khỏi khuôn. Nhúng Nhúng cứu. • Đóng thuốc thủ công bằng pipet, khuôn khuôn buret hoặc bơm tiêm phân liều. • Phân liều chính xác do đóng • Hàn kín bằng gelatin nóng chảy nang thủ công. hoặc mỏ hàn. 37 38 KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM Tiến hành Đặc điểm viên nang 1. Điều chế dung dịch gelatin • Hình cầu, không có gờ. 2. Tạo hình dáng vỏ nang và đóng • Khối lượng: 20 – 750 mg. Nhỏ Nhỏ • Viên càng nhỏ, tỷ lệ thuốc vào vỏ nang. giọt giọt gelatin/khối lượng viên càng 3. Làm lạnh. cao. 4. Rửa sạch. • Vỏ nang dày 0,1 – 0,5 mm, d = 0,8 – 12,0 mm. 5. Sấy viên. 39 40 KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM Ưu điểm Nhược điểm • Thiết bị tương đối đơn giản, • Chỉ điều chế viên hình cầu, Nhỏ gọn nhẹ, dễ lắp đặt và vệ sinh. Nhỏ khối lượng không quá 0,75 g giọt • Năng suất cao 8.000 – giọt • Dược chất đóng nang: dung 130.000 viên/giờ. dịch dầu độ nhớt thấp • Lượng gelatin tiêu hao thấp. 41 42 7
8. 1/2/2018 KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM • Gồm 2 tấm kim loại đối xứng: đục • Hiệu suất rất thấp Ép lỗ tạo hình tương ứng với nửa viên Ép • Hao hụt nguyên liệu 15 – 20% trên nang trên khuôn • Dung dịch gelatin 45 – 500C đổ khuôn • Chênh lệch khối lượng thuốc cố từng khuôn màng mỏng cố trong nang 20 – 40% định • Khối thuốc lỏng: nửa khuôn dưới định • Ép mạnh 2 tấm khuôn 43 44 KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM Lưu ý • Trong quá trình SX nang, lấy mẫu Ép Ép định kỳ để kiểm tra: trên trên – Độ khít vỏ nang: dùng kính lúp kiểm tra trụ trụ vết nối. – Khối lượng thuốc trong nang: cân cả nang, cân vỏ nang đã rửa ether dầu hỏa. 45 46 KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM XÁC ĐỊNH CỠ NANG Đặc điểm • Nang nhỏ: cần ít tá dược, năng suất • Điều chế nang mềm có nhiều hình cao, dễ vận chuyển, dễ nuốt Ép dạng, kích thước khác nhau. trên • Khối thuốc là chất lỏng: V nang tính từ • Dược chất trong nang: dung dịch, trụ khối lượng riêng hỗn dịch hoặc bột nhão. • Chất lỏng có độ nhớt cao, thể bán rắn, • Nang có gờ ở giữa vỏ nang. rắn: trị số hấp thu căn bản 47 48 8
9. 1/2/2018 XÁC ĐỊNH CỠ NANG XÁC ĐỊNH CỠ NANG • BAV (Base Absorption Value): số • MG factor: số ml tương ứng với 1 gam chất lỏng cần thiết để trộn với 1 gam chất lỏng cần thiết để tạo được 1 gam DC để tạo thành 1 khối thuốc có khối thuốc có độ chảy tốt độ chảy thích hợp để đóng nang • Đơn vị: ml/ g B: BAV g/g • Đơn vị: g/ g 1 + D: khối lượng riêng 푙/ = của hỗn hợp g/ml • Thay đổi tùy loại chất dẫn 49 50 XÁC ĐỊNH CỠ NANG ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ ĐIỀU KIỆN BẢO QUẢN • Ví dụ: 30 g niacinamid cần 18,0 gam dầu • Độ ẩm thấp: vỏ nang có hàm ẩm 9,4% thì tạo được một hỗn hợp có độ chảy tốt • Độ ẩm 60%, 21 – 240C: 17,4% BAV=18,0/30=0,6 • Độ ẩm cao hơn: viên nang có thể mềm, D = 1,28 g/ml dính nhau hoặc phồng lên 1+0,6 MG factor= = 1,25 ml/g 1,28 • Chứa DC thân nước mau hỏng Vậy 1,25 ml hỗn hợp tương ứng với 1 g • T cao hơn 450C, hàm ẩm cao: vỏ nang niacinamid 51 chảy và dính 52 ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ ĐIỀU KIỆN BẢO QUẢN ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ ĐIỀU KIỆN BẢO QUẢN • Thử nghiệm độ ổn định ở 3 điều kiện • Thay đổi của vỏ nang – Nhiệt độ phòng – 80% – Hao hụt các thành phần bay hơi (nhẹ, đổi màu – 400C trong bao bì hở hoặc gờ bị nở rộng) – 400C trong bao bì kín – Mềm ở vị trí tiếp xúc cứng • Quan sát định kỳ 2 tuần/l, vỏ nang không – Mềm do DC bên trong công thức, đk sản xuất được biến chất trừ đk 1 • Chế phẩm mới: thời gian rã, sự rò rỉ, thay đôi vật lý (đổi màu, độ cứng ) 53 54 9
10. 1/2/2018 ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ ĐIỀU KIỆN BẢO QUẢN SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG MỀM • Bán thành phẩm • Vỏ gelatin rã rất nhanh trong dịch tiêu hóa: 3 – Trữ trong túi PE có độ dày min 0,08 mm, cho – 7 phút DC (DD hoặc HD) tiếp xúc môi vào thùng giấy trường – Đóng gói càng sớm càng tốt • DC thân dầu: – Chưa đóng gói: 21 – 240C, độ ẩm không quá – Dầu tiêu hóa được: hấp thu như dầu mỡ, 1 45% phần chuyển sang pha nước • Bao bì thành phẩm: lọ thủy tinh, nhựa – Dầu không tiêu hóa được: di chuyển DC từ dầu sang nước hệ số phân bố dầu/ nước hoặc vỉ bấm, vỉ xé và hàn kín 55 56 SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG MỀM SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG MỀM • DC hòa tan trong nước: nhanh • Thời gian bảo quản • DC trong hỗn dịch dầu: DC tách khỏi pha • pH < 7.5 dầu và hòa tan vào nước • DC trong hỗn dịch nước: do chất dẫn hỗn hòa với dịch tiêu hóa hấp thu nhanh • HD: hấp thu DC phụ thuộc kích thước tiểu phân và tốc độ hòa tan vào dịch thể 57 58 ĐẶC ĐIỂM • DC dạng rắn (bột, hạt, pellet, vi VIÊN NANG CỨNG nang, viên nén nhỏ ) Hard capsule • Vỏ nang: gelatin hoặc tinh bột bắp, HPMC 59 60 10