Y đa khoa - Chương ̣9: Rối loạn cân bằng acid - Base

Nội dung text: Y đa khoa - Chương ̣9: Rối loạn cân bằng acid - Base

1. 85 Chương ̣9 Rối loạn cân bằng acid - Base I. Đại cương 1. Ý nghĩa của pH máu Hầu hết các phản ứng chuyển hóa xảy ra trong cơ thể luôn đòi hỏi một pH thích hơp, trong khi đó phần lớn các sản phẩm chuyển hóa của nó lại có tính acid làm cho pH có khuynh hướng giảm xuống.Ví dụ: Sự oxy hóa hoàn toàn chất hydrat carbon và mỡ, mỗi ngày sinh ra khoảng 22.000 mEq CO2. CO2 hóa hợp với nước hình thành acid carbonic (H2CO3). Mặt khác còn có khoảng 70 mEq chất axid cố định (acid không bay hơi) hình thành từ các nguồn chuyển hóa khác: các axid hữu cơ (acid lactic, acid pyruvic, aceton) sinh ra từ sự oxy hóa không hoàn toàn chất hydrat carbon và mỡ và các acid cố định dưới dạng sulfat (từ oxy hóa các acid amin có chứa sulfua), nitrat và photphat (từ oxy hóa các phosphoprotein). Tuy các chất chuyển hóa acid được hình thành một cách liên tục như vậy nhưng pH của các dịch hữu cơ vẫn ít thay đổi là nhờ cơ thể tự duy trì pH bằng các hệ đệm trong và ngoài tế bào, sự đào thải acid của phổi và thận: - - Bằng hệ thống đệm huyết tương: Bao gồm hệ đệm HCO3 /H2CO3 , - 2- hệ đệm proteine/proteinate và hệ đệm H2PO4 /HPO4 . Các hệ đệm này đảm nhiệm 47% khả năng đệm của toàn cơ thể. - Bằng hệ thống đệm của hồng cầu: Bao gồm hệ đệm - Hemoglobinate/ Hemoglobine, hệ đệm HCO3 /H2CO3 và hệ đệm phosphate hữu cơ. Các hệ đệm này đảm nhiệm 53 % khả năng đệm còn lại của toàn cơ thể. - Đào thải acid bay hơi (CO2) qua phổi - Đào thải acid không bay hơi qua thận Bởi vậy pH huyết tương tương đối hằng định và bằng 7,4 ± 0,05. 2. Khái niệm về pH và ion H+ Trong Y học và Sinh học người ta mô tả sự trao đổi chất acid và base theo khái niệm của Bronstedt. Acid được định nghĩa như là một chất có thể giải phóng ion H+, còn chất base là chất có thể tiếp nhận ion H+. Độ acid của một dung dịch được biểu thị bằng giá trị pH và bằng nghịch dấu logarit của hoạt tính proton: pH = - logH+
2. 86 Sự duy trì cân bằng acid-base trong giới hạn bình thường cũng chính là sự duy trì nồng độ ion H+ trong giới hạn bình thường. Dung dịch acid chứa một lượng ion H+ cao hơn so với lượng ion OH-, dung dịch base thì ngược lại, còn dung dịch trung tính lượng ion H+ và OH- tương dương nhau và bằng 10-7. Chỉ số nồng độ ion H+ và OH- trong dung dịch là một hằng số: [ H+]. [OH-] = 10-14 Đối với nước nguyên chất, mức phân ly của ion H+ và OH- bằng nhau. Nồng độ ion H+ tính ra mEq/L là bằng 10-7 ở nhiệt độ 23oC. Vậy pH của nước nguyên chất hay của các dung dịch trung tính bằng 7. Tuy nhiên trong y học, thuật ngữ acid-base không được hiểu theo nghĩa hóa học tuyệt đối vì các dịch của cơ thể đều hơi kiềm. Nồng độ ion H+(aH+) trong huyết tương khoảng 0,0004 mEq/L = 4.10-5 mEq/L = 4.10-8 Eq/L. Suy ra: pH máu = - log [H+]= -(log 4.10-8 ) = 7,398 hay theo phương trình Henderson-Haselbach: - pH = pK + log [HCO3 /H2CO3]= 6,1 + log 20/1 ≈ 6,1 + 1,3 ≈ 7,4 Trong cơ thể ion H+ tuần hoàn dưới hai hình thức: + - - Các ion H liên kết với các anion bay hơi (HCO3 ) chịu trách nhiệm chính về những rối loạn cân bằng acid-base kiểu hô hấp. + - Các ion H liên kết với các anion cố định, không bay hơi (SO42-, PO43-, lactat, ) chịu trách nhiệm chính về những rối loạn cân bằng acid- base kiểu chuyển hóa. 3. Khái niệm về kiềm dư (BE: base excess) Là lượng kiềm chênh lệch giữa kiềm đệm mà chúng ta đo được và kiềm đệm bình thường. Nó đặc trưng cho lượng kiềm thừa hoặc thiếu để máu bệnh nhân có thể trở về trạng thái cân bằng acid - base bình thường. BE máu là nồng độ base của máu toàn phần được đo bởi chuẩn độ o đối với một acid mạnh để pH bằng 7,4 ở PCO2 40mmHg và nhiệt độ 37 C. Đối với một chuẩn độ có giá trị âm thì được thực hiện với một base mạnh. BE được tính bằng mmol/l (hoặc mEq/l), nhằm để đo sự thừa hoặc thiếu H2CO3. Giá trị bình thường từ -1 đến +2 mmol/l và nó biểu thị cho khả năng cặn của đệm và được tính bằng: - BE = (HCO3 - 24,2 ) + 16,2 ( pH - 7,4) o Khi giá trị pH của một mẫu máu ở nhiệt độ 37 C có PCO2 là 40 - mmHg bằng 7,4 và HCO3 bằng 24,2 mmol/l thì giá trị tham khảo của BE bằng 0 mmol/l . Khi giá trị pH của kết quả này dưới 7,4 thì BE sẽ âm và trên 7,4 thì BE sẽ dương.
3. 87 16,2 mmol/l là khả năng đệm của đệm không phải bicarbonat trong dịch ngoại bào. BE là một chỉ số quan trọng trong rối loạn cân bằng acid- base. BE dương trong nhiễm toan hô hấp và nhiễm kiềm chuyển hóa. BE âm trong nhiễm toan chuyển hóa và nhiễm kiềm hô hấp. 4. Khái niệm về khoảng trống anion. 4.1. Khoảng trống anion máu ( Anion Gap: AG ). Khoảng trống anion máu được coi là những anion không định lượng của huyết tương, bình thường khoảng 12-18mmol/l. Các anion không được định lượng bao gồm: anion Protein, các phosphat, các sulfat, các anion hữu cơ. + - - Công thức đơn giản để tính: AG = [Na - (Cl + HCO3 )] Khi các anion acid như acetoacetat và các lactat gia tăng trong dịch ngoại bào, khoảng trống anion tăng gây nhiễm toan với AG tăng. - Tăng AG: thường do tăng anion không định lượng được và rất ít gặp do giảm các cation không định lượng được (Ca++, Mg++, K+ ). AG cũng có thể tăng với tăng anion albumin, hoặc do tăng nồng độ albumin, hoặc do nhiễm kiềm làm thay đổi điện tích albumin. - Giảm AG: có thể do : + Tăng các cation không định lượng được + Hiện diện trong máu các cation bất thường như lithium ( nhiễm độc lithium) hoặc cation immunoglobulin ( gặp trong bệnh loạn tương bào) + Giảm trong huyết tương anion albumin ( hội chứng thận hư ) + Giảm điện tích hiệu quả anion của albumin bởi nhiễm toan + Bệnh nhầy nhớt và tăng lipid máu nặng Khi albumin máu bình thường, AG tăng thường là do sự hiện diện của acid không chứa Cl- như các anion: không phải hữu cơ ( photphat, sulfat ), hữu cơ: ketosis, lactate, các anion hữu cơ urê, ngoại sinh( salicylat hoặc nhiễm độc những sản phẩm acid hữu cơ) hoặc không xác định được. - Theo định nghĩa nhiễm toan AG tăng có 2 đặc tính: HCO3 giảm và AG tăng 4.2. Khái niệm về khoảng trống anion niệu( UAG: Urine Anion Gap). Khoảng trống anion niệu được tính bằng: UAG = [(Na+ + K+ ) / niệu - ( Cl- )/ niệu]. Khoảng trống anion niệu cho phép người ta ước tính được nồng độ NH4+ niệu. NH4+ có thể xem như một chất > có khả
4. 88 + + + năng trung hòa acid mà không cần tới Na , K . Vì vậy nồng độ NH4 niệu nói lên khả năng đệm của thận. Khi ( Cl- )/niệu > (Na+ + K+) / niệu thì + NH3 niệu sẽ được tăng lên theo phương thức thích hợp, gợi ý một nguyên nhân nhiễm toan ngoài thận. Thật vậy trong ỉa lỏng, do mất HCO3- qua phân nên đưa đến nhiễm toan chuyển hóa. Thay vì pH nước tiểu acid (như trong nhiễm toan hệ thống), pH nước tiểu acid thường chung quanh 6 vì nhiễm toan chuyển hóa và giảm K+ máu làm tăng tổng hợp và bài tiết + NH4 qua thận; như thế gây ra một đệm nước tiểu làm tăng pH nước tiểu. + Như vậy sự bài tiết NH4 qua nước tiểu tăng cao trong ỉa lỏng và thấp trong nhiễm toan do ống thận(RTA: renal tubular acidosis). Những bất thường trong nhiễm toan do ống thận xa cổ điển (type I) là giảm K+ máu, nhiễm - + + toan tăng Cl , giảm bài tiết NH4 qua nước tiểu(UAG +, NH4 niệu giảm) và pH niệu tăng theo phương thức không thích hợp (pH > 5,5). Bệnh nhân này không có khả năng toan hóa nước tiểu của họ xuống dưới 5,5. Thường có giảm citrat niệu, tăng calci niệu đưa đến rỗ xương. Trong RTA type IV, tăng K+ máu không tỷ lệ với so với giảm GFR do cùng tồn tại rối loạn chức năng bài tiết K+ và acid. 5. Các hệ thống điều hòa pH 5.1. Điều hòa do hệ thống đệm 5.1.1. Nguyên tắc hoạt động Một hệ thống có khả năng giữ cho pH của dung dịch ít thay đổi khi cho thêm vào dung dịch ion H+ hoặc OH- thì gọi là hệ thống đệm. Hệ thống này bao giờ cũng có đủ hai thành phần: một acid yếu và một muối của base mạnh hoặc một base yếu với muối của nó với một acid mạnh. Ví dụ hệ đệm bicarbonat gồm H2CO3/ NaHCO3 (acid yếu: H2CO3) /muối của base mạnh: NaOH), hệ đệm NH4OH/NH4Cl (base yếu: NH4OH/muối của acid mạnh: HCl). Tính chất hoạt động của hệ đệm phụ thuộc vào mức độ phân ly của nó trong dung dịch. Mỗi hệ thống đệm đều có một hằng số phân ly riêng và được thể hiện bằng logarit trái dấu tức pK. PK càng nhỏ thì càng dễ phân ly và ngược lại, hệ đệm nào có pK càng gần pH thì hoạt động càng có hiệu quả. Trong một hệ thống đệm nhất định khi lượng ion H+ phân ly và lượng ion H+ kết hợp bằng nhau và bằng 50% thì người ta nhận thấy pH của hệ đệm không thay đổi nên gọi là pK của hệ thống ấy (tức pH = pK) . Theo phương trình Henderson - Hassenbach: pH = pK + log [ A- / A- H+ ] A- là hình thái kết hợp, A- H+ là hình thái phân ly của hệ đệm.
5. 89 5.1.2. Các hệ thống đệm chính + - Hệ đệm bicarbonat: NaHCO3/H2CO3 = HCO3- / HCO3- H Hệ đệm này đảm nhiệm 43% khả năng đệm của toàn cơ thể, trong đó ngoại bào 33% và nội bào 10%. Đây là một hệ đệm rất quan trọng và rất linh hoạt, là hệ đệm chính của ngoại bào vì: + Nồng độ ion bicarbonat dưới hình thái kết hợp NaHCO3 trong huyết tương cao. Bình thường nó được thận đào thải hoặc tái hấp thu thường xuyên để có nồng độ ổn định trong huyết tương là 27 mEq/L (còn gọi là dự trữ kiềm). + Acid carbonic là một acid bay hơi có thể tăng giảm nồng độ một cách nhanh chóng nhờ hoạt động của phổi (tăng hoặc giảm thông khí) để có nồng độ ổn định trong huyết tương là 1,35 mEq/L. Theo phương trình Henderson-Haselbach: - pH = pK + log [ NaHCO3/H2CO3] = pK + log HCO3 /aPCO2 = 6,1 + log 27/1,25 = 6,1 + log 20 ≈ 6,1 + 1,3 ≈ 7,4 Như vậy, sau khi hệ bicarbonat đã đệm rồi thì pH của dịch ngoại bào cũng chỉ giao động chung quanh 7,4 mà thôi . - + - Hệ đệm photphat: Na2HPO4/NaH2PO4 = NaHPO4 /NaHPO4-H Đảm nhiệm 7% khả năng đệm của cơ thể, là một hệ đệm của nội 3- bào (PO4 nội bào = 140 mEq/L) và của nước tiểu, có hiệu suất lớn vì pK bằng 6,8 gần với pH sinh lý. - Hệ đệm proteine/proteinate. Đây cũng là một hệ thống đệm của huyết tương, đảm nhiệm 12% khả năng đệm của cơ thể. Hệ đệm proteinat bằng các gốc amin và gốc + - carboxyl của nó( NH3 - R- COO ). Ở điểm đẳng điện, số điện tích dương và âm bằng nhau. Thêm ion H+, protein sẽ tích điện dương và chuyển sang phía acid của điểm đẳng điện. Khi mất H+, protein tích điện âm và chuyển sang phía base của điểm đẳng điện. Như vậy trong môi trường acid, protein thể hiện tính kiềm và ngược lại. - Hệ đệm Hemoglobinate/ Hemoglobine Gồm hệ hemoglobinat Hb-/Hb- H+ và Oxy hemoglobinat HbO- /HbO- H+ Đây là hệ đệm của hồng cầu, có hàm lượng rất lớn nên chúng có vai trò quan trọng trong điều hòa pH máu qua sự bắt giữ và đào thải CO2 ở phổi. Hệ đệm này đảm nhiệm 36% khả năng đệm của toàn cơ thể.
6. 90 Bảng 9.1: Hoạt tính của các hệ đệm (%) trong điều hòa cân bằng acid- base Hệ đệm huyết tương: - -H2CO3/HCO3 33% - proteine/proteinate 12% - 2- - H2PO4 /HPO4 . 2% Hệ đệm hồng cầu: -Hemoglobinate/ Hemoglobine 36% - - H2CO3/ HCO3 10% - Phosphat hữu cơ 7% Tóm lại, các hệ thống đệm của cơ thể can thiệp rất sớm vào việc duy trì cân bằng acid - base trong giới hạn bình thường mà hiệu quả đệm phụ thuộc chủ yếu vào hệ đệm bicarbonat (qua hệ đệm này, hiệu lực của các hệ đệm khác cũng được phản ảnh đúng, vì vậy các tính toán chủ yếu là suy luận trên hệ đệm bicarbonat). Các thành phần của hệ đệm bị hao hụt do tác dụng trung hòa sẽ được tái phục hồi nhờ vào những hoạt động tích cực của phổi và thận. 5.2. Điều hòa do hô hấp Khi cơ thể tích nhiều CO2 sẽ làm pH giảm, pH giảm tới 7,33 là trung tâm hô hấp(TTHH) bị kích thích mạnh dẫn tới tăng thông khí, nhờ vậy CO2 được đào thải ra ngoài cho tới khi tỉ lệ H2CO3 trên NaHCO3 trở về giá trị 1/20. Ngược lại khi H2CO3 giảm hoặc NaHCO3 tăng , pH sẽ có xu hướng tăng thì TTHH sẽ bị ức chế dẫn tới thở chậm, CO2 tích lại cho đến khi tỷ số nâng lên đến 1/20. Dĩ nhiên để bảo đảm đào thải CO2 được tốt thì không những hoạt động của TTHH mà cả hệ hô hấp và tuần hoàn cũng như số lượng và chất lượng Hb cũng phải bình thường. Trung tâm hô hấp rất nhạy cảm với nồng độ CO2 trong máu: một sự gia tăng 0,3% pCO2 trong máu động mạch sẽ làm tăng tần số hô hấp lên gấp đôi và ngược lại nếu pCO2 giảm thì tần số hô hấp giảm. Điều hòa hô hấp là bảo vệ đầu tiên của cơ thể nhằm hạn chế các biến thiên của pH máu bằng cách thay đổi tỷ lệ acid carbonic trong máu qua sự tăng hay giảm thông khí phổi được điều khiển bởi trung tâm hô hấp và bởi các thụ thể hoá học. Cần lưu ý rằng áp lực riêng phần của CO2 trong phế nang bằng với áp lực riêng phần của nó trong máu động mạch vì CO2 từ máu tĩnh mạch đến phổi khuyếch tán rất nhanh qua màng phế nang và có xu hướng cân bằng áp lực ở hai bên màng. Người ta còn dùng pCO2 để biểu thị cho nồng độ H2CO3 trong máu vì khi CO2 vào máu ngay lập tức sẽ bị hydrat
7. 91 hóa thành acid carbonic: CO2 + H2O ⇒ H2CO3(mmol/L) = a.pCO2 (mmHg) a là hệ số hòa tan và bằng 0,0308 Từ phương trình Henderson-Hasselbach ( pH = 6,1 + log [HCO3- /a.pCO2] ) ta thấy pH phụ thuộc vào tỷ lệ HCO3-/a.pCO3 - Trong nhiễm acid chuyển hóa, NaHCO3 giảm; để hạn chế sự dao động của pH, hô hấp sẽ điều hòa bằng cách tăng thông khí để tăng thải CO2 với mục đích giảm H2CO3 trong máu để giữ tỷ HCO3-/H2CO3 không đổi (20/1) , điều nầy có nghĩa là sẽ giữ được pH không đổi. - Trong nhiễm base chuyển hóa, NaHCO3 tăng. Hô hấp sẽ điều hòa bằng cách giảm thông khí nhằm giữ CO2 để tăng H2CO3 trong máu nhằm giữ tỷ HCO3-/ H2CO3 không đổi (20/1). Như thế sẽ giữ pH ít bị thay đổi. Lượng CO2 do tế bào sinh ra khoảng 800-900g mỗi ngày cùng với lượng H2CO3 sinh ra do phản ứng đệm sẽ được hệ thống đệm Hb của hồng cầu phối hợp với hệ bicarbonat làm trung hòa và đem thải qua phổi. Cơ chế kết hợp và phân ly của CO2 và O2 với Hb dựa vào tính chất acid của HHb, H2CO3 và HHbO2 không được ngang bằng với nhau, trong đó HHb < H2CO3 < HHbO2 về tính acid. Do vậy, then chốt trong sự đệm này là tính acid mạnh của HHbO2 làm cho nó có thể đẩy được H2CO3 ra khỏi muối kiềm của nó (KHCO3) do hồng cầu mang từ tổ chức đến phổi và phân ly thành CO2 đào thải qua phế nang. Từ đó HHbO2 dưới dạng muối kiềm (KHbO2) sẽ được hồng cầu mang đến tổ chức và ở đó, do pCO2 giảm nên phân ly thành KHb và O2. O2 đi vào tế bào đồng thời CO2 từ tổ chức vào hồng cầu tạo H2CO3 kết hợp với KHb thành HHb và - - KHCO3, chất nay` phân ly cho HCO3 ra huyết tương và nhận Cl vào hồng cầu làm pH máu tăng (ở phổi quá trình nay` diễn tiến ngược lại). Sự điều hòa của hô hấp là tiền đề bước đầu nhưng về sau là sự điều hòa hiệu quả của thận. 5.3. Điều hòa do thận Thận không tham gia chống lại tình trạng rối loạn cân bằng acid - base ngay từ lúc ban đầu mà chỉ sau nhiều giờ thận mới tự điều chỉnh. pH chỉ thực sự trở về sinh lý bình thường sau khi đã có sự điều chỉnh của thận. Bình thường thận có thể bài xuất hoặc giữ một cách rất uyển chuyển ion H+ cũng như các ion khác. Ta biết một chế độ ăn bình thường sẽ sản xuất các acid thừa (thừa ion H+) làm tăng độ acid của nước tiểu lên một cách nguy hiểm. Mặt khác, nếu lượng acid thừa này được bài xuất dưới dạng muối natri trung tính thì cơ thể sẽ mất nhanh chóng cation chính của
8. 92 dịch ngoại bào hệ quả sẽ làm giảm thể tích ngoại bào. Vì vậy, thận phải nhờ các cơ chế ưu việt khác để bài xuất các acid thừa ra khỏi cơ thể. 5.3.1. Thận thải chất acid thừa Khi nhiễm acid thận điều hòa bằng cách bài xuất ion H+, giữ lại các + + cation kiềm (K , Na ) và anion đệm (H2CO3-). Trong những điều kiện bình thường thận có thể bài xuất từ 50-70 mEq H+ trong 24 giờ và làm cho pH của nước tiểu giảm xuống đến 4,5 bằng cách: - Thải H+ dưới dạng acid chuẩn độ + + Thận thay thế các ion Na bằng các ion H của phân tử Na2HPO4 thành NaH2PO4 tức bài xuất photphat dưới dạng trạng thái nhiễm acid (monosodic phosphate) thay cho photphat dưới dạng kiềm (disodic phosphate). Tính acid chuẩn độ là số lượng ion H+ đã bài xuất thay cho + Na từ Na2HPO4 và đo lường theo cách chuẩn độ nước tiểu bằng dung dịch natri dexinoman (N/10) và đưa pH nước tiểu lên bằng pH máu (7,4). MÁU TẾ BÀO ỐNG THẬN NƯỚC TIỂU ỐNG THẬN H2CO3 Na2HPO4 - + + - + NaHCO HCO3 H H + NaHPO4 Na 3 Na+ NaH2PO4 Hình 9.1: Thận thải H+ dưới dạng axit chuẩn độ Lượng ion H+ bài xuất dưới dạng này chiếm khoảng 1/3 lượng H+ cần đào thải. + + - Thải H dưới dạng ion amoni (NH4 ) MÁU TẾ BÀO ỐNG THẬN ỐNG THẬN H2CO3 NaCl Na+ Cl- - + + NaHCO3 HCO3 Na H + + H NH3 NH4 Glutamin NH3 NH4Cl Glutaminase Hình 9.2: Thận thải H+ dưới dạng ion amoni
9. 93 Ở các tế bào ống góp và ống xa tạo ra 30-50 mEq NH3 mỗi ngày từ glutamine, alanin, histidin. Amoniac khuếch tán vào trong nước tiểu acid, + + tại đây NH3 biến đổi thành ion NH4 nhờ kết hợp với một ion H . Do ion + NH4 không khuếch tán qua màng sinh học nên chúng không thể khuếch tán ngược trở lại vào tế bào ống thận và được bài xuất thay thế cho các ion Na+, K+. Lượng H+ được bài xuất dưới dạng này chiếm đến 2/3 lượng H+ cần đào thải. - Tái hấp thu hoàn toàn Natri bicarbonat: Số lượng ion HCO3- do cầu thận lọc ra được hấp thu vào các ống thận đạt tới khoảng 28 mEq/l. Trong các tế bào ống thận, acid carbonic bị ion hóa + - + + thành H và HCO3 . H được đào thải qua nước tiểu trao đổi với Na theo cơ chế một đổi một nhờ vậy mà tái lập được dự trữ kiềm cho cơ thể. MÁU TẾ BÀO ỐNG THẬN ỐNG THẬN H2CO3 NaHCO3 - + + - NaHCO3 HCO3 Na Na HCO3 H+ H+ H2O H2CO3 CO2 Hình 9.3: Thận tái hấp thu hoàn toàn Natri bicarbonat Enzym carbonic anhydrase có vai trò quyết định sự hydrat hóa CO2 thành H2CO3 trong tế bào ống thận. Trong nước tiểu thì ngược lại, H2CO3 bị phân ly thành CO2 và H2O, nhờ phản ứng này nên cản trở được sự tích lũy H+ trong nước tiểu ống lượn gần tạo điều kiện cho sự trao đổi giữa các + + ion H và giữa các gradient thấp của H . Ở cuối ống lượng gần, NaHCO3 được hấp thu với tỷ lệ 90% so với NaHCO3 được lọc và ở ống lượng xa, lượng NaHCO3 đã bị hạ thấp này lại còn được tiếp tục tái hấp thu nữa. 5.3.2. Thận thải chất base thừa Thận có xu hướng sửa chữa trạng thái nhiễm base bằng cách bài - xuất ion HCO3 làm cho pH của nước tiểu kiềm hóa đến mức 7,8 bằng cách: - Ức chế hiện tượng tái hấp thu NaHCO3 ở ống thận - Thải phophat dưới dạng Na2HPO4 - Giảm tạo ion NH4+
10. 94 5.4. Điều hòa do trao đổi ion giữa nội và ngoại bào 5.4.1. Các cation H+ H+ K+ Tãú K+ NHIỄM ACID Na+ baì Na+ NHIỄM BASE Ca++ o Ca++ Mg++ Mg++ Hình 9.4: Trao đổi ion giữa nội và ngoại bào để điều hoà pH. Sự quá tải ion H+ của dịch ngoại bào có xu hướng được bù bởi sự di chuyển của H+ từ khu vực ngoại bào sang khu vực nội bào, ở đây H+ được bắt giữ bởi các chất đệm, đồng thời hoán đổi với Na+ và K+ từ nội ra ngoại bào làm tăng K+ máu do chuyển vận. Cứ 3 ion K+ giải phóng từ tế bào ra sẽ được thay thế bằng 2 ion Na+ và 1 ion H+. Ngược lại, khi bị nhiễm base, H+ ra khỏi nội bào hoán đổi với Na+ và K+ làm giảm K+ máu. Những trao đổi ion nầy rất nghiêm ngặt thể hiện qua mối tương quan rõ rệt giữa những thay đổi nồng độ K+ và biến đổi pH của ngoại bào. Mọi sự gia tăng pH thêm 0,1 đơn vị kéo theo một sự sút giảm từ 0,5-0,7 mEq/L kali và ngược lại. 5.4.2. Các anion - Việc CO2 vào hồng cầu có kèm sự di chuyển của HCO3 từ hồng cầu sang huyết tương còn Cl- thì từ huyết tương đi vào hồng cầu (hiện tượng Hamberger). Cơ chế là do CO2 khi vào hồng cầu nhờ enzym carbonic + - + anhydrase hydrat hóa thành H2CO3 rồi phân ly thành H và HCO3 . Ion H - được Hb đệm, trong khi HCO3 ra lại huyết tương (70%) do sự chênh lệch về nồng độ nhưng vì gặp phải sức hút của những cation trong hồng cầu nên nó chỉ được ra khỏi hồng cầu khi có một số lượng tương đương Cl- từ huyết tương vào thay thế cho nó để cân bằng điện tích. Điều này giải thích tại sao Cl- máu tĩnh mạch thấp và hồng cầu ở tĩnh mạch lại to hơn (do có nhiều ion nên hồng cầu tăng giữ nước và trương lên). II. Rối loạn cân bằng Acid-Base Khi có rối loạn cân bằng giữa hai quá trình acid hóa và base hóa trong cơ thể, sẽ dẫn đến nhiễm độc acid hoặc nhiễm độc base
11. 95 1. Nhiễm độc acid 1.1. Định nghĩa Nhiễm độc acid hay nhiễm toan là một quá trình bệnh lý có khả năng làm giảm pH máu xuống dưới mức bình thường. Khi pH 18mEq/l ) Bốn nguyên nhân chính của nhiễm toan chuyển hóa tăng AG là: nhiễm toan ketone, nhiễm toan lactic, ngộ độc và suy thận mạn hoặc cấp. - Nhiễm toan ketone: + Đái đường ketone: thường xảy ra ở ĐTĐ thể lệ thuộc insulin, do tăng chuyển hóa acid béo và tăng ketone (aceton, acid acetylacetic, acid beta hydroxybutyric) + Nhịn đói kéo dài + Ngộ độc ethylic cấp với nhiễm mỡ gan - Nhiễm toan do thận: + Do cầu thận giảm lọc các anion đặc biệt là sulfat, phosphat ứ lại hình thành các acid mạnh gặp trong suy thận cấp hoặc suy thận mãn giai đoạn cuối. + Do rối loạn chức năng ống thận bẩm sinh hoặc mắc phải ảnh hưởng bài tiết H+. - Nhiễm toan lactic: + Thiếu oxy cấp và nặng, tình trạng sốc (có thể ứ đọng trên 1500mEq/ngày). + Động kinh, luyện tập cơ bắp quá sức + Xơ gan, bệnh bạch cầu cấp + Thiếu hụt enzyme tân sinh đường + Thuốc Isoniazide, Biguanide, AZT - Một số nhiễm toan khác:
12. 96 + Nhiễm toan formic: Do dùng rượu Methylic + Nhiễm toan oxalic: Do glycol ethylen + Nhiễm toan acetic: Do paraldehyte + Nhiễm toan salicylic: Do salicylate (hiếm) * Nhiễm toan chuyển hóa không tăng khoảng trống anion. Nguyên nhân: - Mất bicarbonate qua đường tiêu hóa: + Hoặc do mất HCO3- trực tiếp như ỉa lỏng cấp và nặng, dò tụy tạng, dẫn lưu tá tràng, toan máu ống thận, + Dùng cholestyramine - Nhiễm toan do ống thận: + Nhiễm toan do ống thận xa type I (RTA: renal tubular acidosis): Biểu hiện giảm kali máu, nhiễm toan tăng Cl-, giảm bài tiết NH4+ qua + nước tiểu( khoảng trống anion niệu +, NH4 niệu giảm) và pH niệu tăng theo phương thức không thích hợp (pH > 5,5). Bệnh nhân này không có khả năng toan hóa nước tiểu của họ xuống dưới 5,5. + Nhiễm toan do ống lượng gần (typII): Do rối loạn chung tại ống lượng gần, biểu hiện Glucose niệu, acid amine niệu và phosphat niệu(hội - - chứng Fanconi). HCO3 huyết tương giảm, pH nước tiểu < 5,5. Vì HCO3 không được tái hấp thu một cách bình thường trong ống lượng gần nên khi điều trị bằng NaHCO3 sẽ dẫn đến mất Kali qua thận và giảm Kali máu. + Nhiễm toan do ống thận typ IV: Tăng kali máu không tỷ lệ so với giảm lọc cầu thận(GFR) do cùng tồn tại rối loạn chức năng bài tiết kali và + acid, giảm bài tiết NH4 + Nhiễm toan ống thận do giảm bài tiết phosphat Chú ý: Trong nhiễm toan chuyển hóa không tăng khoảng trống anion do mất kiềm bởi ỉa lỏng và bởi bệnh lý nhiễm toan do ống thận(RTA) có sự thay đổi đối nghịch nồng độ Cl- và nồng độ HCO3- do đó AG bình thường. Như vậy trong nhiễm toan tăng Cl- thuần khiết sự tăng Cl- trên giá trị bình thường là gần bằng sự giảm HCO3-. Nếu thiếu vắng một tương quan như thế này sẽ gợi ý một rối loạn hỗn hợp. Có nghĩa rằng nhiễm toan chuyển hóa không tăng khoảng trống anion thường là nhiễm toan tăng Cl-. 1.2.1.2. Biểu hiện - pH < 7.36 ( mất bù ) - HCO3- giảm
13. 97 - BE âm - Tăng glucose máu ( tăng tân sinh đường, giảm thủy phân glucose) - Tăng kali máu cùng với những rối loạn dẫn truyền và kích thích - Giảm sức co của cơ tim - Giảm hiệu lực của Adrenalin và Noradrenalin lên tế bào thành mạch (làm nặng tình trạng sốc) 1.2.2. Nhiễm toan hô hấp 1.2.2.1.Nguyên nhân. Giảm thông khí phế nang do: - Rối loạn chức năng bộ máy hô hấp: rối loạn thông khí giới hạn và tắc nghẽn, rối loạn khuếch tán phổi, bệnh lý thần kinh cơ - Rối loạn trung tâm hô hấp: tăng áp sọ não, các bệnh lý não, bệnh bại liệt, suy nhược trung tâm hô hấp do thuốc (do Barbiturate, các dẫn xuất của Morphin ) 1.2.2.2. Biểu hiện: - pH < 7,36 ( mất bù) - HCO3- tăng, pCO2 tăng - BE dương - Tăng CO2 máu đưa đến tăng máu não, đau cơ, nhịp tim nhanh, tăng không khí; trường hợp nặng: rung cơ, giảm phản xạ, đau đầu, giới hạn hoạt động cơ tim và dẫn đến suy tuần hoàn - Tăng glucose máu, tăng kali máu Chú ý: - Trong nhiễm toan hô hấp cấp : có một sự tăng bù trừ tức khắc HCO3- ( do cơ chế đệm tế bào), H CO3- tăng 1 mmol/l đối với mỗi tăng 10mmHg PaCO2. - Trong nhiễm toan hô hấp mãn (24 giờ), thích ứng của thận sẽ làm tăng HCO3- 4mmol/l đối với mỗi thay đổi 10 mmHg PaCO2 . HCO3- huyết thanh bình thường không vượt quá 38 mmol/ l. - Nhiễm toan hô hấp sẽ ảnh hưởng lên sự trao đổi diện giải: Trong nhiễm toan hô hấp cấp sẽ có tăng K+ máu còn trong nhiễm toan hô hấp mãn sẽ có giảm Cl-. Đặc tính lâm sàng thay đổi theo thời gian và mức độ nhiễm toan hô hấp, theo tình trạng bệnh lý nền bên dưới và có phối hợp hoặc không của giảm oxy máu.
14. 98 2. Nhiễm độc base 2.1. Định nghĩa Nhiễm độc base hay nhiễm kiềm là một quá trình bệnh lý có khả năng làm tăng pH máu trên mức bình thường. Khi pH > 7,5 gọi là nhiễm kiềm mất bù. 2.2. Phân loại: Bao gồm nhiễm kiềm chuyển hóa và nhiễm kiềm hô hấp 2.2.1. Nhiễm kiềm chuyển hóa: Biểu hiện bởi tăng pH động mạch, tăng HCO3- huyết thanh và tăng - + PaCO2; thường phối hợp với giảm Cl máu và giảm K máu. 2.2.1.1. Nguyên nhân: - Tăng base và HCO3-: do truyền hoặc uống quá nhiều chất kiềm ngoại sinh, do tăng base bù trừ trong mất anion nguyên phát trước hết do Cl- (của dịch vị) - Mất acid không bay hơi ( thường là HCl do nôn ) bởi khu vực ngoại bào: mất dịch vị dạ dày do nôn mửa, mất ion H+ trong trường hợp tăng Aldosteron, thiếu kali ( sự di chuyển ion H+), thuốc lợi tiểu Ở dịch dạ dày, nồng độ Cl- (150mEq/L) nhiều hơn nồng độ Na+ (20mEq/L) và Cl- dưới dạng HCl sẽ mất theo H+ trong chất nôn dẫn đến giảm Cl- máu. Khi - nồng độ Cl máu giảm sẽ được bù bởi sự gia tăng nồng độ HCO3- để giữ cân bằng anion do đó gây nhiễm kiềm giảm Cl-. Đây là nguyên nhân thường gặp nhất của nhiễm base chuyển hóa. Mất ion H+ trong trường hợp tăng Aldesteron, thiếu kali ( sự di chuyển ion H+), thuốc lợi tiểu: K+ bị giảm nên 1 phần H+ đi vào nội bào (Cứ 3K+ đi ra thì có 2Na+ và 1H+ đi vào) để duy trì sự trung hòa điện tích, một phần H+ bị tăng đào thải qua ống thận (trao đổi với Na+ và K+) làm tăng dự trữ kiềm và gây giảm Cl- phản ứng. Trong điều kiện bình thường thận có khả năng quan trọng để bài tiết - HCO3 . Vì vậy đưa đến một nhiễm kiềm chuyển hóa là thể hiện sự thất bại - - của thận về bài tiết HCO3 . HCO3 tăng ở dịch ngoại bào hoặc theo phương thức từ ngoại sinh hoặc được tổng hợp theo phường thức nội sinh từng phần hay toàn bộ bởi thận. Thận sẽ giữ lại nhiều hơn bài tiết và đưa đến nhiễm kiềm nếu: + Có một thiếu hụt thể tích, thiếu hụt Cl- và thiếu hụt K+ khi phối hợp với giảm GFR sẽ làm tăng bài tiết H+ trong ống lượng xa. hoặc: + Có một giảm K+ máu do tăng aldosteron tự trị. Trong trường hợp đầu tiên , nhiễm kiềm sẽ được chữa khỏi khi dùng NaCl và KCl trong khi ở trường hợp thứ hai để chữa khỏi nhiễm kiềm thì cần thiết dùng thuốc hay phẫu thuật nhưng không dùng các dung dịch muối
15. 99 2.2.1.2. Phân loại * Nhiễm kiềm chuyển hóa phối hợp với thu hẹp thể tích ngoại bào, mất kali và cường renin tăng aldosteron thứ phát Bệnh nguyên: - Nguồn gốc từ ống tiêu hóa: Mất H+ do nôn hoặc hút dịch vi dạ dày gây giữ HCO3-. Mất dịch và NaCl do nôn hoặc hút dịch vi gây giảm thể tích ngoại bào và tăng tiết renin và aldosteron. Giảm thể tích gây giảm GFR và tăng khả năng tái hấp thu HCO3- qua ống thận. Trong nôn chủ động có một sự bổ sung thường xuyên HCO3- vào huyết tương vượt quá khả năng tái hấp thu của ống lượng gần. Do giảm thể tích ngoại bào và giảm Cl- máu mà Cl- bị giữ lại bởi thận. Chữa khỏi giảm thể tích ngoại bào bởi NaCl và thiếu hụt K+ thì sẽ điều chỉnh được rối loạn toan kiềm. - Nguồn gốc từ thận. Lợi tiểu: Thuốc lợi gây mất Cl- qua nước tiểu như Thiazid hoặc Furosemide làm giảm thể tích ngoại bào mà không làm thay đổi tổng lượng bicarbonate của cơ thể, do đó HCO3- huyết thanh tăng. Dùng kéo dài thuốc lợi tiểu khuynh hướng gây nhiễm kiềm do tăng giải phóng muối ở ống lượng xa bằng cách kích thích bài tiết K+, H+. Nhiễm kiềm sẽ kéo dài do thu hẹp dai dẵng thể tích ngoại bào, do tăng aldosteron thứ phát, do thiếu hụt K+, do hiệu lực trực tiếp của thuốc lợi tiểu sẽ điều chỉnh được nhiễm kiềm bằng cách cho dung dịch muối đăøng trương để chữa khỏi thiếu hụt thể tích ngoại bào. - Thiếu hụt anion không tái hấp thu được và thiếu Mg++: Uống một lượng lớn anion không tái hấp thu như Penicilline, Carbenicilline có thể làm tăng acid hóa ở ống lượng xa và tăng bài tiết K+ do ưu thế khác biệt tiềm năng qua biểu mô (lòng ống âm). Thiếu hụt Mg++ gây nhiễm kiềm, giảm K+ máu do tăng acid hóa ở ống lượng xa bởi kích thích của renine cũng như của bài tiết aldosteron. - Thiếu hụt kali: Thiếu hụt kali mãn có thể dẫn đến nhiễm kiềm chuyển hóa do tăng bài tiết acid qua nước tiểu. Sự sản xuất và hấp thụ + - NH4 thì tăng và sự tái hấp thu HCO3 sẽ được kích thích. Thiếu hụt kali mãn tính sẽ gây điều hòa dương lên H+- K+-ATPase để tăng hấp thu K+ và bài tiết song song H+. Nhiễm kiềm phối hợp với thiếu hụt nặng K+ thì đề kháng với việc dùng muối nhưng chữa lành thiếu hụt K+ thì sẽ chữa khỏi nhiễm kiềm. * Nhiễm kiềm chuyển hóa phối hợp với tăng thể tích ngoại bào, tăng huyết áp và tăng aldosteron Bệnh nguyên - Do dùng corticoid khoáng
16. 100 - Do tăng sản xuất corticoid khoáng nguyên phát bởi adenome hoặc thứ phát do cường sản xuất renin của thận: Trong 2 trường hợp này cơ chế phản hồi (feedback) bình thường của thể tích ngoại bào lên sự sản xuất aldosteron bị mất hiệu lực và tăng huyết áp do giữ muối nước . - Hội chứng Liddle: gây tăng hoạt tính kênh Na+ của kênh ống góp, phối hợp với tăng huyết áp do tăng thể tích, nhiễm kiềm, giảm kali máu, có các trị số bình thường về aldosteron. Đây là một bệnh lý di truyền ít gặp, 2.2.1.3. Biểu hiện: - pH > 7,44 ( mất bù) - Tăng HCO3- - BE dương - Cơn Tetanie nhưng có calci máu bình thường do giảm calci ion hóa - Hạ kali máu 2.2.2 Nhiễm kiềm hô hấp: 2.2.2.1. Nguyên nhân: - Tăng không khí phế nang đưa đến tăng thải CO2 - Ảnh hưởng tâm thần kinh - Rối loạn não với sự kích thích của trung tâm hô hấp: viêm não, bệnh lý não. - Xơ gan: Kích thích trung tâm hô hấp do tăng hàm lượng NH3 trong máu. - Nhiễm khuẩn gram âm. - Do thuốc kích thích trung tâm hô hấp: Salicylate, theophyllin, ostrogen, progesteron. 2.2.2.2. Biểu hiện - pH > 7,44 ( mất bù) - HCO3- giảm, pCO2 giảm - BE âm - Giảm CO2 máu dẫn đến giảm tưới máu não với biểu hiện chóng mặt, lo lắng - Cơn Tetanie với calci máu bình thường - Giảm kali máu Chú ý: - Trong nhiễm kiềm hô hấp cấp: HCO3- giảm 2 mmol/l trên mỗi 10 mmHg giảm PaCO2
17. 101 - Trong nhiễm kiềm hô hấp mạn: HCO3- giảm 4 mmol/l trên mỗi 10 mmHg giảm PaCO2 III. Cân bằng Acid- Base và cân bằng Kali - Kali có thể trao đổi với ion H+ qua màng tế bào, vì vậy tình trạng nhiễm toan hay nhiễm kiềm sẽ kéo theo tình trạng tăng hoặc giảm kali máu và ngược lai. - Trường hợp tăng Kali máu: Kali đi vào tế bào, H+ đi ra khỏi tế bào. Do đó tăng kali máu sẽ đưa đến nhiễm toan chuyển hóa. - Trường hợp nhiễm toan chuyển hóa: H+ đi vào tế bào, K+ đi ra khỏi tế bào. Do đó nhiễm toan chuyển hóa sẽ đưa đến tăng kali máu. - Trường hợp giảm kali máu: K+ đi ra khỏi tế bào, H+ đi vào tế bào. Do đó hạ kali máu sẽ đưa đến nhiễm kiềm chuyển hóa. - Trường hợp nhiễm kiềm chuyển hóa: H+ đi ra khỏi tế bào, K+ đi vào tế bào. Do đó nhiễm kiềm chuyển hóa sẽ đưa đến hạ kali máu. IV. Cơ chế bù trừ trong nhiễm Acid - Base 1. Nhiễm toan chuyển hóa - Phổi: tăng thải CO2 đưa đến nhịp thở Kussmaul - Thận: tăng bài tiết ion H+ đưa đến nước tiểu acid và NaHCO3 biến mất khỏi nước tiểu. - Bù do hệ đệm và trao đổi ion: một phần H2CO3 được chuyển đổi + thành HCO3-, một phần H quá tải ở ngoại bào di chuyển vào nội bào để được đệm bởi các hệ đệm nội bào. 2. Nhiễm toan hô hấp - Thận giảm bài tiết HCO3- - Thận tăng bài tiết ion H+ - Sự di chuyển của Cl- từ huyết tương vào trong hồng cầu và HCO3- từ hồng cầu ra huyết tương do CO2 tăng lên ở tổ chức (hiện tượng Hamberger). 3. Nhiễm kiềm chuyển hóa: - Phổi: giảm thông khí - Thận: giảm bài tiết ion H+. Ngoài ra tùy nguyên nhân và mức độ mà thận có thể tăng bài xuất NaHCO3, giảm xuất Clo, giảm sản xuất NH3, giảm bài xuất các acid hữu cơ. - Bù do hệ đệm và trao đổi ion: một phần bicarbonat chuyển đổi + thành H2CO3, một phần H từ nội di chuyển ra ngoại bào.
18. 102 4. Nhiễm kiềm hô hấp: - Thận tăng bài tiết HCO3- - Thận giảm bài tiết ion H+ Có sự điều chỉnh bằng cách HCO3- vào trong hồng cầu đổi lấy ion Cl- ra lại huyết tương do HCO3- thừa nhiều so với pCO2 do đó dự trữ kiềm giảm V. Các chỉ số cơ bản trong rối loạn cân bằng Acid - Base 1. Các chỉ số cần theo dõi.(Giá trị bình thường) pH = 7,36 - 7,45 PaCO2 = 35 - 45 mmHg - HCO3 = 22 - 27 mmol/l BE = (-1) đến (+2) mmol/l 2. Thay đổi bệnh lý. Bảng 9.2: Thay đổi bệnh lý trong rối loạn thăng bằng kiềm toan. Chỉ số base PaCO pH Tình trạng HCO - BE (ECF ) 2 3 (mmol/l) (mmol/l) ( mmHg) Toan máu pH 7,50 Nhiễm toan Cấp ↑ Bình thường > 50 ↓↓↓ hô hấp Mãn ↑↑↑ ↑ (++) > 50 ↓ Nhiễm kiềm hô hấp ↓↓ ↓ (- - ) 28 ↑ (++) ↑ ↑↑ TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Trần Thị Chính. Rối loạn thăng bằng acid-base.111-121. Sinh lý bệnh học. Nhà xuất bản Y học. 2002 2. Phan Thanh Sơn. Rối loạn cân bằng acid-base. 62. Sinh lý bệnh học. Bộ môn Sinh lý bệnh- Miễn dịch. Huế 1999 3. Gary G. Singer/ Barry M. Brenner. 2002. Fluid and Electrolyte Disturbances. 271. Principles of Internal Medicine. Harrison, 15 th Edition. Volume 1. International Edition. 4. G. Wambach. Azidose- Alkalose.1006. Internistsche Differentialdiagnostik. W. Kaufmann. 1993. Schattauer.
19. 103 5. H.M. Hackenberg. 1987. Pathophysiologie Pathobiochemie. Salz-, Wasser-und Saure-Basen Haushalt. 66. Jungohann Verlagsgessellschaft. 6. H.M. Hackenberg. 1987. Pathophysiologie Pathobiochemie. Niere.74. Jụngohann Verlagsgessellschaft. 7. Sheila M Willatte. 1986. Lecture Notes on Fluid and Electrolyte Balance. PG Asian Economy Edition. 8. Thomas D. Dubose, Jr. 2002. Acidosis and Alkalosis. 283. Principles of Internal Medicine. Harrison, 15 th Edition. Volume 1. International Edition. 9. Von. O. Muller-Plathe. 470. Wasser- und Elektrolytstoffwechsel. Lehrbuch der Klinischen Chemie und Pathobiochemie. 1996. 10. Von. O. Muller-Plathe. 501. Saure- Base-Stoffwechsel und Blutgas. Lehrbuch der Klinischen Chemie und Pathobiochemie. 1996.
20. 104 Chương 10 Rối loạn điều hòa thân nhiệt I. Đại cương về điều hoà thân nhiệt Động vật được chia làm hai loài: loài biến nhiệt như cá, lưỡng thê, là các loại động vật có thân nhiệt thay đổi theo nhiệt độ của môi trường. Loài đồng nhiệt như chim, động vật có vú, loài người, là những loại động vật có thân nhiệt tương đối ổn định so với sự thay đổi nhiệt độ của môi trường. Sự ổn định của thân nhiệt có được là nhờ sự cân bằng giữa hai quá trình sinh nhiệt và thải nhiệt, dưới sự điều khiển của trung tâm điều nhiệt sao cho thân nhiệt chỉ giao động trong khoảng 36o5-37o2. Thân nhiệt ổn định là điều kiện quan trọng cho sự hoạt động bình thường của các enzyme tham gia vào các quá trình chuyển hóa. 1. Sự cân bằng giữa hai quá trình sinh nhiệt và thải nhiệt Sự sinh nhiệt: chủ yếu là do chuyển hóa và vận động cơ bao gồm cả cơ vân, cơ tim và cơ trơn. Do đó sự sinh nhiệt chịu ảnh hưởng của hormone tuyến giáp thyroxin, hệ giao cảm và của chính nhiệt độ. Nhiệt lượng sản xuất ra hàng ngày rất lớn nếu không có sự thải nhiệt thì sau 24 giờ thân nhiệt có thể tăng đến 40oC. Sự thải nhiệt: nhiệt được tạo ra mất đi theo các cách sau đây ♣ Sự thải nhiệt và đối lưu: do sự tiếp xúc trực tiếp của cơ thể với đồ vật xung quanh như quần áo đồ vật, không khí nóng bốc lên được thay bằng một lớp không khí mát hơn, nhiệt mất đi theo cách này chiếm 12%. Chuyển hóa Truyền nhiệt (dẫn nhiệt và đối Co cơ 0 lưu) 37 C Thyroxine Bức xạ nhiệt Glucocorticoide Bốc hơ i Catecholamine Co hoặc dãn mạch ngoại vi Nhiệt độ SINH NHIỆT TH Ải NHIỆT Trung tâm điều nhiệt Hình 10.1: Sơ đồ về sự cân bằng thân nhiệt
21. 105 ♣ Bức xạ nhiệt: chiếm 60% lượng nhiệt được sinh ra, là nhiệt mất đi dưới dạng các sóng nhiệt (infraed electromagnetic wave). ♣ Sự bốc hơi: cứ 1g nước khi bay hơi lấy đi 0,6 Kcalo. Ở người có trọng lượng 70 kg cần 100ml nước bốc hơi có để giảm thân nhiệt 1oC. Sự thải nhiệt theo cách này lấy đi 25% lượng được sinh ra. Sự thải nhiệt còn tùy thuộc vào sự lưu thông của không khí. Thải nhiệt được điều hòa bằng sự thay đổi thể tích máu đến bề mặt cơ thể nhờ ở sự dãn mạch hoặc co mạch, khi lượng máu đến da nhiều sẽ mang theo một lượng nhiệt để thải nhiệt, ngược lại khi co mạch, máu đến da ít, giảm đi sự mất nhiệt. Bình thường có sự cân bằng giữa hai quá trình sinh nhiệt và thải nhiệt, để giữ cân bằng phải có sự tham gia của hệ thần kinh trung ương, đó là trung tâm điều nhiệt. 2. Trung tâm điều hòa thân nhiệt Thân nhiệt được giữ ổn định là nhờ trung tâm điều hòa thân nhiệt (TTĐHTN). Nói đến TTĐHTN ta phải hiểu điểm nhiệt (set point) là nhiệt độ mà TTĐHTN phải điều hòa giữa hai quá trình sản nhiệt và thải nhiệt, để sao cho thân nhiệt được giữ ổn định ở nhiệt độ đó. Trung tâm điều hòa thân nhiệt ở vùng trước nhãn của vùng dưới đồi (hypothalamus), ở vùng này có những neuron có hoạt động thay đổi liên tục đối với sự thay đổi nhiệt độ (đo bằng điện thế hoạt động), đó là các tế bào khởi phát cơ chế điều nhiệt. Người ta thấy có 30% là loại neuron nhạy cảm với nóng (warm-sensitive neuron), 10% là các neuron nhạy cảm với lạnh (cold-sensitive neuron). Ngoài ra có một số neuron có đáp ứng không liên tục với sự thay đổi nhiệt độ, đó là các neuron trung gian (intergative neuron) chỉ có nhiệm vụ dẫn truyền luồng thần kinh. II. Rối loạn thân nhiệt Khi có sự mất cân bằng giữa hai quá trình sản nhiệt và thải nhiệt sẽ đưa đến tình trạng tăng hoặc giảm thân nhiệt. 1 Tình trạng giảm thân nhiệt Tình trạng giảm thân nhiệt có thể do giảm sản nhiệt hoặc do tăng thải nhiệt trong khi trung tâm điều nhiệt vẫn hoạt động bình thường. Thân nhiệt có thể giảm trong các trường hợp: ♦ Giảm thân nhiệt sinh lý ở những sinh vật ngủ đông, người già. ♦ Giảm thân nhiệt bệnh lý có thể xảy ra trong các trường hợp bệnh lý có rối loạn chuyển hóa trầm trọng như: xơ gan, tiểu đường, suy dinh dưỡng, shock.
22. 106 ♦ Giảm thân nhiệt do tiếp xúc với môi trường lạnh: khi tiếp xúc với môi trường lạnh, do trung tâm điều nhiệt hoạt động bình thường, phản xạ điều nhiệt sẽ khởi phát. Lúc đầu có tình trạng hưng phấn, hệ giao cảm tăng cường hoạt động, tăng tiết adrenaline, tăng chuyển hóa, tăng đường huyết, tăng trương lực cơ, run, tăng tuần hoàn, tăng hô hấp. Nếu tiếp tục tiếp xúc với lạnh, thân nhiệt giảm, khi thân nhiệt còn 34oC thì sự điều nhiệt đã trở nên khó khăn vì các tế bào mất khả năng tạo nhiệt, đến lúc này tim đập chậm, hô hấp yếu đó là tình trạng ức chế. Khi thân nhiệt giảm còn 30oC, lúc này là giai đoạn suy sụp, vùng dưới đồi mất khả năng điều nhiệt, có rung tâm nhĩ, rung tâm thất, liệt cơ hô hấp rồi chết. ♦ Giảm thân nhiệt nhân tạo: đã được thực hiện từ năm 1950, khi thân nhiệt giảm thì các hoạt động chuyển hóa, tuần hoàn, hô hấp đều giảm, tiết kiệm được nhiều năng lượng, tăng sức chịu đựng với tình trạng thiếu oxy, giúp cho cơ thể chịu đựng được cuộc giải phẫu kéo dài. Trước khi làm hạ thân nhiệt người ta cho bệnh nhân ngủ, dùng hỗn hợp liệt hạch để cắt phản xạ điều nhiệt, sau cùng là làm hạ thân nhiệt, người ta có thể làm hạ thân nhiệt đến 33oC. 2. Tăng thân nhiệt Là tình trạng thân nhiệt cao hơn mức bình thường, có thể do giảm thải nhiệt, tăng sản nhiệt hoặc cả hai. Gọi là tăng thân nhiệt khi thân nhiệt trên 37,2oC vào buổi sáng và trên 37,7oC vào buổi chiều. ♦ Nhiễm nóng: là tình trạng tăng thân nhiệt do cơ thể tiếp xúc với môi trường có nhiệt độ và ẩm độ cao. Khi nhiễm nóng, do trung tâm điều nhiệt vẫn hoạt động bình thường, cơ thể vận dụng cơ chế tăng thải nhiệt, bằng cách giãn mạch, vã mồ hôi, nếu tiếp tục tiếp xúc với nóng, thân nhiệt tăng. Khi thân nhiệt tăng đến 41-42,5oC sẽ có các biểu hiện ù tai, giãy giụa, kêu la, tăng phản xạ, tăng trương lực cơ, thở nhanh nông, sau đó nằm im, hôn mê, co giật, nhiễm toan, chết. Tăng thân nhiệt gây nhiều hậu quả tai hại, lúc đầu là một tình trạng shock do tuần hoàn (circulatory shock) bởi tình trạng mất nước và chất điện giải, sau đó các tổn thương là do nhiệt độ. Khi thân nhiệt tăng đến 41oC gây xuất huyết khu trú, có sự thoái hóa chủ mô trên toàn cơ thể nhất là ở não. Khi thân nhiệt tăng đến 42,5oC thì sự sống chỉ tồn tại vài giờ, ngoại trừ gây giảm thân nhiệt nhanh, nhưng nếu đã có tổn thương nhiều ở não, gan, thận thì vẫn có thể tử vong sau vài ngày do suy giảm chức năng của các cơ quan này. ♦ Sốt : là tình trạng tăng thân nhiệt do rối loạn trung tâm điều nhiệt, khi đó điểm điều nhiệt tăng, có sự tăng sinh nhiệt, giảm thải nhiệt.
23. 107 III. Sốt 1. Định nghĩa Sốt là tình trạng gia tăng thân nhiệt do rối loạn trung tâm điều nhiệt dưới tác động của các yếu tố có hại, thường là nhiễm khuẩn. 2. Lịch sử Sốt là một biểu hiện thường gặp và đã được nghiên cứu từ lâu. Năm 1943, Menkin công bố tìm được chất gây sốt là pyrexin có thể gây sốt khi tiêm cho thỏ, nhưng về sau người ta thấy chất này có hiện tượng dung nạp và chỉ là nội độc tố của vi khuẩn. Năm 1948, Beeson đã tìm ra được chất gây sốt chiết tách từ bạch cầu đa nhân trung tính, gần đây người ta tìm được chất gây sốt nội sinh (endogenous pyrogen), là một chất protein có trọng lượng phân tử 13000- 15000 dalton và được biết loại bò sát cũng có sốt; do đó sốt được nghĩ là một hiện tượng thích nghi nên được giữ lại qua quá trình tiến hóa chủng loài. Ngày nay người ta biết có nhiều chất có tác động lên trung tâm điều nhiệt gây sốt được sản xuất từ nhiều loại tế bào khác nhau gọi chung là các cytokine gây sốt (pyrogenic cytokine). 3. Các yếu tố gây sốt Các yếu tố gây sốt còn gọi là chất gây sốt ngoại sinh (exogenous pyrogen). Ngày nay người biết rõ rằng các yếu tố gây sốt tác động lên tế bào thực bào có nguồn gốc tủy xương làm sản xuất ra chất gây sốt nội sinh (bạch cầu trung tính trong máu và chất tiết, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào ở phổi, gan). Chất gây sốt nội sinh tác động lên trung tâm điều nhiệt, làm thay đổi điểm điều nhiệt gây ra sốt. Các yếu tố gây sốt gồm - Vi khuẩn gram (+) và ngoại độc tố, vi khuẩn gram (-) và nội độc tố mà bản chất là một lipopolysaccharide (LPS). VK lao với màng tế bào giàu lipid (LAM: lipoarabinomannan) có thể kích hoạt BC đơn nhân sản xuất IL1, TNF, IL6 gây sốt kéo dài. - Virus. - Vi nấm. - Chất steroid gây sốt (ethicholanolone). - Phức hợp kháng nguyên kháng thể. - Kháng nguyên gây quá mẫn chậm (theo Atkin) kích thích các tế bào lympho phóng thích một yếu tố hòa tan không gây sốt, chất này kích thích đại thực bào sản xuất ra chất gây sốt nội sinh.
24. 108 - Chất từ ổ viêm và ổ hoại tử (polynuleic acids). - Thuốc 4. Chất gây sốt nội sinh: (EP: Endogenous Pyrogen) Năm 1977, người ta biết chất gây sốt nội sinh (EP) là một protein có trọng lượng phân tử 13000 - 15000 cứ 35 ng có thể gây tăng thân nhiệt lên 0,6oC, mất hoạt tính khi pH kiềm,hoạt động được là nhờ nhóm SH tự do, khi oxy hóa hoặc khử sẽ bị mất hoạt tính. Ta có thể ủ bạch cầu từ ổ viêm, bạch cầu sẽ sản xuất ra chất gây sốt, nếu dùng bạch cầu thu từ máu thì phải ủ với nội độc tố của vi khuẩn. Ở người đang sốt, bằng phương pháp sinh hóa thông thường không thể phát hiện được vì nồng độ chất gây sốt nội sinh trong máu quá thấp. Tác giả Dinarello đã phát hiện chất gây sốt ở người đang sốt bằng phương pháp miễn dịch phóng xạ. Năm 1989, người ta biết chất gây sốt nội sinh giống với Interleukin I (IL1), được viết tắt là EP/IL1, có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân và đại thực bào. Lúc đầu người ta tưởng rằng có 2 loại IL: IL-1α và IL-1β chúng có trọng lượng phân tử khoảng 17,5 Da, chỉ có 26% trình tự acid amine giống nhau và cùng gắn trên cùng một loại cụ thể. EP/IL1 ngoài tác động lên trung tâm điều nhiệt sẽ được nói rõ hơn ở phần sau, còn có các tác động sinh học: • EP/IL1 đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch, nó hoạt hóa tế bào lymphoT hổ trợ tổng hợp Interleukin 2 (IL2). IL2 kích thích đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào vì lymphocyte T sinh sản phụ thuộc vào IL2, và sinh sản tối ưu khi có sốt (39,5oC). • EP/IL1 kích thích sự sinh sản của lymphocyte B, sự tổng hợp kháng thể cũng được gia tăng bởi IL1. • EP/IL1 giúp gia tăng tổng hợp bổ thể. • EP/IL1 góp phần trong sự diệt khuẩn, bằng cách làm giảm Fe và Zn trong huyết tương (Fe là yếu tố cần thiết cho sự phát triển của một số vi khuẩn). • IL-1 gây tổng hợp IL-8, IL-8 là chất hóa hướng động rất mạnh đối với BCTT và ĐTB đồng thời kích thích sự phóng thích enzyme từ BCTT. • EP/IL1 làm thay đổi sự tổng hợp protein ở gan, có sự giảm albumine, tăng các loại protein trong giai đoạn cấp bao gồm antiprotease, bổ thể, fibrinogen, ceruloplassmin, ferritin, haptoglobin. C-reactive protein là chất gắn với các tế bào bị hoại tử và VK có thể gia tăng cả ngàn lần. • EP/IL1 di chuyển acid amin từ cơ qua cơ chế dung giải protein bởi
25. 109 cyclooxygenase, PGE1. Các acid amin này được sử dụng tạo năng lượng cho các tế bào khác. Trong sốt cơ bị thoái hóa với số lượng khá quan trọng, ở người bị sốt có thể sụt cân đến 1kg/ngày và đau nhức cơ, nếu sốt kéo dài làm cho người bệnh chán ăn, sụt cân, suy nhược. Ngày nay người ta biết có đến 11 loại protein có tác dụng gây sốt, chúng có nguồn gốc từ nhiều loại tế bào nhưng nguồn gốc chính vẫn là từ các đại thực bào. Các chất này được gọi chung là các cytokine gây sốt (pyrogenic cytokines) (Bảng 1). - Các cytokine có tác động gây sốt mạnh gồm IL-1, TNFα (tumor necrosis factor α ), INF, IL6 và IL-1 có tác động gây sốt mạnh với liều 1- 10ng/kg có thể gây sốt đến 39o, với liều 100ng/kg có thể gây sốt cao kèm theo rét run. TNFα có tác động gây sốt nhưng ở liều cao hơn (50- 100ng/kg). INF và IL6 có tác động gây sốt yếu. - Chất có tác động đối kháng và ức chế cytokine có thể giữ vai trò điều hòa sốt là chất đối kháng thụ thể IL-1(IL-1Ra:IL-receptor antagonist), đây là một protein có trọng lượng phân tử 23-25kDa, có tác động khóa sự gắn IL-1 lên thụ thể. Bảng 10.1: Các chất gây sốt nội sinh TÊN NGUỒN GỐC Cachectin (TNFα) Đại thực bào Lymphotoxin (TNFβ) Lymphocyte B,T IL1 α, IL1β Đại thực bào và tế bào khác Interferon (INF α, β, γ) Interleukin 6 (IL6) Từ nhiều loại tb Macrophage inflamatory protein 1 alpha Đại thực bào (MIF-1α), MIF-1β Interleukin 8 (IL8) Đại thực bào 5. Cơ chế phát sinh cơn sốt - Cơ chế tác động của chất gây sốt nội sinh : EP → TTĐN → thay đổi (thermoregulatory setpoint) điểm điều nhiệt → tăng sản nhiệt, giảm thải nhiệt → sốt. Khi điểm điều nhiệt bị thay đổi, nhiệt độ của cơ thể trở thành lạnh, người bệnh có cảm giác lạnh, rùng mình, ớn lạnh, run, co mạch ngoại vi, thân nhiệt bắt đầu tăng, không vã mồ hôi cho đến khi sốt bắt đầu lui. - Cơ chế làm thay đổi điểm điều nhiệt: các tác giả đều đề cập đến vai trò của các sản phẩm từ arachidonic acid, được tổng hợp từ các tế bào nội mạc của mạch máu khi các cytokine gây sốt gắn lên thụ thể trên bề mặt tế bào ở vùng dưới đồi. Ngày nay người ta cho rằng có một lượng lớn chất
26. 110 gây sốt nội sinh từ các tế bào nội mạc (quan trọng nhất là PGE2 và các sản phẩm từ arachidonic khác) gây sự thay đổi hệ thống tín hiệu thứ hai là AMP vòng (cAMP), cAMP gây tăng điểm điều nhiệt. Kháng nguyên Đại thực bào Vi khuẩn, KN-KT, virus, các chất hoạt hoá nội sinh Chất gây sốt nộisinh Trung tâm điều nhiệt Acid Arachidonic PGE2 cAMP Điểm điều nhiệt Tăng sản nhiệt Giảm thải nhiệt SỐT Hình 10.2: Sơ đồ cơ chế phát sinh cơn sốt của Rosendoff Có bằng chứng cho thấy có sự phóng thích CRF (Corticotropin Releasing Factor) khởi phát sự sản nhiệt dưới tác động của ít nhất một cytokin là IL-1. Khi có sự thay đổi điểm điều nhiệt, các tín hiệu theo các dây thần kinh ly tâm, đặc biệt là các dây giao cảm đến các mạch máu ngoại vi gây co mạch, giảm sự thải nhiệt, đồng thời các tín hiệu truyền đến vỏ não làm thay đổi cách ứng xử như đắp chăn, mặc ấm - Sốt đứng : (steady - state fever) khi thân nhiệt đã đạt đến nhiệt độ của điểm điều nhiệt mới, sẽ có sự giãn mạch, vã mồ hôi để thân nhiệt được cân bằng. - Sự hạ sốt (defervescence) khi chất gây sốt nội sinh giảm tự nhiên hoặc
27. 111 do thuốc hạ sốt, các neuron nhạy cảm với nóng sẽ trở về bình thường, điểm điều nhiệt bình thường, sốt lui và thân nhiệt bình thường trở lại. 6. Các rối loạn chuyển hóa trong sốt - Rối loạn chuyển hóa năng lượng: Khi nhiệt độ gia tăng thì chuyển hóa năng lượng cũng gia tăng, sự tiêu thụ oxy cũng gia tăng (khi nhiệt độ tăng 10C, chuyển hóa tăng 3,3%, tiêu thụ oxy tăng 13%). - Rối loạn chuyển hóa glucid: Khi sốt có tăng chuyển hóa glucid, giảm dự trữ glycogen, tăng đường huyết, tăng lactic acid. - Rối loạn chuyển hóa lipid: khi sốt kéo dài, dự trữ glycogen giảm, tăng sử dụng lipid, tăng thể ketone trong máu. - Rối loạn chuyển hóa protid: gia tăng thoái hóa protein từ cơ, giảm tổng hợp protein, cân bằng nitơ âm. Chuyển hóa protid có thể tăng đến 30%. - Tăng nhu cầu các vitamin, nhất là các vitamin thuộc nhóm B và C. - Đang trong giai đoạn phát sốt thì có sự tăng các nội tiết tố như : Aldosterone và ADH làm giảm sự bài tiết nước tiểu. Khi sốt lui có sự tăng bài tiết nước tiểu, vã mồ hôi để tăng sự thải nhiệt. 7. Các rối loạn chức phận trong sốt - Rối loạn thần kinh: khi sốt có thể có những rối loạn ở hệ thần kinh với các biểu hiện như nhức đầu, chóng mặt, nhức mỏi toàn thân, mê sảng, ở trẻ con có thể có co giật. Các biểu hiện tùy thuộc vào tác nhân gây sốt và tính phản ứng cơ thể. - Rối loạn tuần hoàn: nhịp tim tăng, thường thân nhiệt tăng 10C thì tim tăng 10 nhịp. Khi bắt đầu sốt huyết áp tăng do co mạch ngoại vi, khi sốt giảm huyết áp giảm do giãn mạch. - Rối loạn hô hấp : Khi sốt có sự tăng thông khí do nhu cầu oxy tăng - Rối loạn tiêu hóa: thông thường có các biểu hiện như đắng miệng, chán ăn, khô niêm mạc môi miệng, giảm tiết dịch và nhu động của ống tiêu hóa gây ăn chậm tiêu, táo bón. - Ngoài ra ở hệ nội tiết người ta thấy có sự tăng tiết ACTH, Cortisol. Đối với chức năng gan, có sự tăng chuyển hóa đến 30-40%. 8. Ý nghĩa sinh học của sốt Sốt là một hiện tượng có lợi cho cơ thể. - Hiện tượng sốt đã có từ hàng triệu năm. Các loài cá, bò sát, lưỡng thê đều có sốt, sốt là hiện tượng còn tồn tại trong quá trình tiến hóa nên là hiện tượng có lợi.
28. 112 - Khi thân nhiệt tăng có tác dụng ức chế hoạt động của vi khuẩn và có thể tiêu diệt được vi khuẩn. Có nhiều bằng chứng cho thấy khả năng diệt khuẩn khi thân nhiệt tăng: liều chết trung bình của chuốt cống trắng khi tiêm endotoxin tăng nếu gây tăng thân nhiệt bằng thuốc hoặc hóa chất. Làm thí nghiệm với loài kỳ đà sa mạc (Desert Igwana), khi cho chúng nhiễm Aerobacter hydrophyla, là một loại vi khuẩn gram (-); nếu cho chúng ở nhiệt độ 40-410C thì đa số sống, nếu ở nhiệt độ thấp hơn thì đa số bị chết. Đây là một ứng dụng khi người ta biết rằng loài cá, bò sát và loài chim cũng có hiện tượng sốt, khi cần tăng thân nhiệt chúng chỉ cần tìm đến nơi có nhiệt độ cao; điều này giúp cho sự nghiên cứu hiện tượng sốt trở nên dễ dàng hơn. Người ta cũng có kết quả tương tự nếu thì nghiệm với loài bò sát Diprosaurus dorsalis. - Khi có sốt, hệ đề kháng của cơ thể tăng do tăng hoạt động của hệ miễn dịch, tăng thực bào, tăng tổng hợp kháng thể - Sốt làm giảm lượng sắt trong huyết thanh do có sự tăng thu sắt bởi hệ thống tế bào đơn nhân thực bào, giảm hấp thu sắt từ ruột khiến vi khuẩn không sinh sản được. Grigler và Kluger nghiên cứu trên loài bò sát, thấy rằng khi sốt, lượng sắt huyết thanh giảm, nếu đưa thêm sắt vào tỷ lệ tử vong sẽ cao. Như vậy sốt là một hiện tượng có lợi cho cơ thể, cần dè dặt trong việc tìm cách làm hạ sốt nhanh chóng. Tuy nhiên cần thiết phải can thiệp đúng lúc trong một số trường hợp như thiếu máu cơ tim, phụ nữ có thai, có tiền căn động kinh, sốt quá cao trên 410C. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Văn Đình Hoa. 2002. Miễn dịch-Sinh Lý Bệnh. Trang" 138-150. Nhà xuất bản Y học, Hà Nội. 2. Phạm Hoàng Phiệt .2004. Miễn dịch-Sinh Lý bệnh. Trang: 191-199. Nhà xuất bản Y học chi nhánh thành phố Hồ Chí Minh. 3. Harrison,s.1998. Principles of internal medicine. 14 th Edition, Volume.1. pp 74-83. International Edition. 4. Harrison,s.2001. Principles of internal medicine. 15 th Edition, Volume.1. pp 102-110. International Edition.
29. 113 Chương 11 Viêm I. Đại cương. 1. Khái niệm về viêm. Viêm được xem là một phản ứng phức tạp của cơ thể khởi phát sau khi bị tổn thương gây chết hoặc không gây chết tế bào. Viêm có thể được khởi phát khi có sự hiện diện của tế bào chết của túc chủ, vi khuẩn hoặc tế bào chết của ký sinh trùng, song dù do bất cứ nguyên nhân nào, viêm cũng có các biểu hiện lâm sàng: sưng, nóng, đỏ, đau và kèm theo các rối loạn chức năng của cơ quan bị viêm. Các triệu chứng viêm đã được mô tả từ hơn 200 năm trước công nguyên bởi Celcius bằng các từ rubor, calor, dolor, tumor. Từ thế kỷ XVIII, phản ứng viêm đã được nghiên cứu, từ đó đến nay khái niệm về viêm cũng có nhiều thay đổi: - Đứng trên góc độ lâm sàng, người ta thường coi viêm như là đáp ứng có hại cho cơ thể vì viêm gây đau, nóng sốt Nhưng đứng trên quan điểm sinh lý bệnh học, viêm là một đáp ứng bảo vệ nhằm đưa cơ thể trở lại tình trạng trước khi bị tổn thương để duy trì hằng định nội môi. Tuy nhiên, cũng giống như miễn dịch, khi đáp ứng viêm không phù hợp hoặc có sự gia tăng quá mức, viêm sẽ trở thành có hại cho túc chủ như đau đớn, tổn thương mô lành, rối loạn các chức năng. Virchow (thế kỷ XIX) đã cho rằng viêm là phản ứng cục bộ, nhưng hiện tại người ta cho rằng viêm là biểu hiện cục bộ của một phản ứng toàn thân. - Ngày nay, với sự phát triển của miễn dịch học, người ta thấy có sự liên quan giữa hiện tượng viêm và quá trình mẫn cảm, viêm giúp cho cơ thể nhận biết được các yếu tố xâm nhập nhờ vai trò của các đại thực bào trong việc trình diện KN. Viêm được phân thành 2 loại: viêm cấp và viêm mạn. Diễn tiến của quá trình viêm (inflammatory process): trình bày tóm tắt trong sơ đồ sau:
30. 114 Tổn thương tế bào Viêm cấp tính Lành vết thương Viêm mạn tính Lành vết thương Thành lập u hạt Lành vết thương Hình 11.1: Sơ đồ diễn tiến của quá trình viêm 2. Nguyên nhân gây viêm. - Nguyên nhân từ bên ngoài: vi khuẩn là tác nhân gây viêm thường thấy nhất, ngoài ra còn có các yếu tố gây viêm khác: vật lý, hóa học, cơ học, sinh học (viêm gây ra do đáp ứng miễn dịch: sự kết hợp kháng nguyên - kháng thể). - Nguyên nhân từ bên trong: sự hoại tử tổ chức do nghẽn mạch, xuất huyết, viêm tắc động mạch, rối loạn thần kinh dinh dưỡng, miễn dịch (bệnh tự miễn). II. Viêm cấp. Trong viêm cấp, các rối loạn tuần hoàn xảy ra sớm nhất, sự co các tiểu động mạch xảy ra trong khoảng thời gian rất ngắn, sau đó là sự dãn các tiểu động mạch và tăng tính thấm thành mạch do có sự co thắt tế bào nội mô tạo thành khoảng hở giữa các tế bào tạo điều kiện cho sự thoát mạch tế bào và các protein huyết tương. Chúng giữ 2 vai trò (1) kích thích và điều khiển quá trình viêm và (2) tác động qua lại với các thành phần
31. 115 của đáp ứng MD. Các tế bào gồm: - BC trung tính, BC đơn nhân giữ vai trò thực bào. - BC ái toan giữ vai trò kiềm chế phản ứng viêm. - Các tế bào khác bao gồm BC ái kiềm có vai trò như tế bào mast (sẽ trình bày dưới đây), tiểu cầu giữ vai trò cầm máu. Các tế bào và tiểu cầu thực hiện các chức năng với sự hỗ trợ của 3 hệ thống protein huyết tương (plasma protein system) đó là hệ thống bổ thể, hệ thống đông máu, hệ thống kinin. - Hệ thống bổ thể chẳng những hoạt hóa, hỗ trợ viêm và MD, đồng thời giữ vai trò quan trọng trong phá hủy tế bào (vi khuẩn). - Hệ thống đông máu giữ vai trò bao vây VK và tác động qua lại với tiểu cầu chống chảy máu. - Hệ thống kinin giúp cho kiểm soát tính thấm thành mạch. Globuline MD là thành phần thứ tư tham gia vào quá trình viêm. Vai trò của các tế bào và các hệ thống sẽ được trình bày lồng ghép trong các phần trình bày dưới đây: 1. Vai trò của tế bào. Dưới tác động của các nguyên nhân gây viêm làm cho tế bào mast phóng hạt. Sự phóng hạt của tế bào mast có thể được kích thích bởi các tác nhân cơ học, vật lý (nhiệt độ, tia cực tím, tia xạ), hóa học (độc tố, các protease từ mô, các cationic protein, nọc độc của rắn, ong ) và do MD. Khi đó tế bào mast phóng thích: - Các chất có sẵn bao gồm histamine, chất hóa hướng động BC trung tính, chất hóa hướng động BC ái toan, đồng thời cũng có sự phóng thích serotonine từ tiểu cầu. Histamine được xem là chất trung gian tự nhiên trong viêm (natural mediator of inflammation). Histamine và serotonine có tác động (1) gây co thắt cơ trơn của các mạch máu lớn, dãn các tiểu động mạch, dãn các tiểu tĩnh mạch sau mao mạch làm tăng lượng máu đến mô (2) co thắt tế bào nội mô gây tăng tính thấm thành mạch. Do các chất hóa hướng động BC được thu hút đến nơi bị tổn thương. BC trung tính (BCTT) đến làm nhiệm vụ thực bào. BC ái toan (BCAT) giữ vai trò quan trọng nhất là điều hòa các chất trung gian được phóng thích từ tế bào mast vì nó có chức năng thoái biến các amine hoạt mạch (vasoactive amine) như histaminase bất hoạt histamine, arylsulphatase B có tác động bất hoạt các leukotriene (LT).
32. 116 - Tế bào mast tổng hợp các leucotriene và prostaglandin (PG), LT có tác động tương tự như histamine. Có 4 loại PG (E, A, F, B) tùy theo cấu trúc, trong đó PG thuộc nhóm E nhất là E1, E2 gây tăng tính thấm thành mạch, co thắt cơ trơn và dãn tiểu tĩnh mạch sau mao mạch. Nhưng cũng có vài loại PG ức chế viêm, làm giảm phóng thích histamine từ tế bào mast và giảm sự phóng thích các enzyme từ lysosome của BCTT. 2. Vai trò của hệ thống protein huyết tương (plasma proteine systems). Hệ thống protein huyết tương bao gồm: hệ thống bổ thể, hệ thống đông máu, hệ thống kinin. Chúng có chung đặc điểm là ở dạng tiền enzyme và hoạt hóa theo kiểu dòng thác. 2.1. Hệ thống bổ thể (complement system) Có ít nhất 10 loại protein, chiếm 10% proteine của huyết tương, chúng giữ vai trò quan trọng trong viêm. Hệ thống bổ thể có lẽ giữ vai trò quan trọng nhất trong viêm. Khi hoạt hóa theo đường cổ điển (có sự kết hợp KN-KT) hay theo đường tắt (hoạt hóa bởi chất sinh học như vi khuẩn, vi nấm, nội độc tố) chúng sẽ có vai trò: (1) diệt khuẩn nhờ các thành phần cuối của hệ thống bổ thể (2) gia tăng phản ứng viêm nhờ các sản phẩm phụ như C3a, C5a khi hoạt hóa từ C1 đến C5 bao gồm sự opsonine hóa, hóa hướng động BC (chemotatic factor), làm tế bào mast phóng hạt (anaphylatoxin: phản vệ tố). Tác động phản vệ tố của C3a, C5a sẽ bị bất hoạt bởi carboxy - peptidase B là enzyme có sẵn tự nhiên trong huyết tương, nhưng không làm mất đi tác động hóa hướng động. 2.2. Hệ thống đông máu (clotting system) Fibrin thoát ra khỏi lòng mạch do sự tăng tính thấm thành mạch tạo thành một mạng lưới để bắt giữ dịch viêm, vi khuẩn (VK) và các vật thể lạ. Như thế, hệ thống đông máu giữ 3 vai trò (1) ngăn sự phát tán của VK (2) giữ VK và vật lạ ở nơi mà hoạt động thực bào mạnh nhất (3) tạo thành bộ khung tạo điều kiện cho sự sửa chữa và lành vết thương. Hệ thống đông máu có thể được hoạt hóa bởi nhiều chất từ nơi bị tổn thương và nhiễm khuẩn bao gồm collagen, protease, kallicrein, plasmin và nội độc tố của VK. Có hai chất fibrinopeptide có trọng lượng phân tử nhỏ được phóng thích từ fibrinogene khi fibrin được sản xuất nhất là fibrinopeptide B có tác động hóa hướng động đối với BC trung tính và tăng tính thấm thành mạch bởi sự gia tăng hiệu quả vủa bradykinin. 2.3. Hệ thống kinin (kinin system) Là hệ thống proteine thứ ba tham gia vào phản ứng viêm. Kinin căn bản là bradykinin, nó có các tác động (1) dãn mạch (2) cùng tác động với
33. 117 PG gây đau (3) gây co thắt cơ trơn ngoài mạch máu (4) gây tăng tính thấm thành mạch do cùng tác động với PG nhóm E trong giai đoạn sau của quá trình viêm (5) tăng hóa hướng động. Sự hoạt hóa khi prekallicrein chuyển thành kallicrein dưới tác động của prekallicrein activator là chất sinh ra trong quá trình hoạt hóa yếu tố XII (Hageman). Kallicrein chuyển kininogene (α2globulin) thành bradykinin là một polypeptid có 9 acid amine. Bradykinin bị hủy hoại rất nhanh bởi kininase là enzyme có sẵn trong huyết tương và mô. - Sự kiểm soát và tác động qua lại giữa các hệ thống protein huyết tương. Như ở phần trên, ta thấy sự hoạt hóa các hệ thống protein tạo ra một số lượng lớn các chất có hoạt tính sinh học nhằm bảo vệ túc chủ chống lại sự nhiễm trùng. Có sự kiểm soát các quá trình này vì 2 lý do: (1) quá trình viêm rất quan trọng để bảo vệ và có nhiều cách để khởi phát nó (2) các chất có hoạt tính sinh học được tạo ra rất mạnh có thể gây tổn thương cho túc chủ do đó phải có nhiều cơ chế để bất hoạt và điều hòa nó. Quá trình điều hòa và tác động qua lại rất phức tạp nên chỉ nêu lên để tham khảo. Sự kiểm soát có nhiều mức độ: - Nhiều thành phần được hủy hoại bởi các enzyme trong huyết tương, ví dụ: C3a, C5a được hủy hoại bởi enzyme carboxypeptidase, LT và histamine được hủy hoại bởi các enzyme histaminase và aryl-sulfatase từ BCAT. - Có nhiều chất để ức chế, bao gồm các chất đối kháng (antagonist) đối với histamine, kinin, bổ thể, kallicrein, plasmin. - Hầu hết các quá trình kiểm soát có tác động qua lại giữa các hệ thống. Như vậy, khi có phản ứng viêm đã được khởi phát, có sự hoạt hóa các loại tế bào với sự hỗ trợ của 3 hệ thống protein huyết tương gây những biến đổi chủ yếu như sau: 3. Những biến đổi chủ yếu trong viêm cấp. Trong phản ứng viêm cấp bao giờ cũng có 4 hiện tượng đồng thời tồn tại và liên quan chặt chẽ với nhau: - Rối loạn tuần hoàn: Bao gồm rối loạn vận mạch (vascular reaction), thành lập dịch viêm (exudation of plasma), bạch cầu xuyên mạch (emigration of WBC), hiện tượng thực bào (phagocytosis). - Rối loạn chuyển hóa. - Tổn thương tổ chức.
34. 118 - Tăng sinh tế bào. 3.1. Rối loạn tuần hoàn tại ổ viêm. Là rối loạn xảy ra sớm nhất và dễ thấy nhất, có thể thực nghiệm trên màng chân ếch hoặc tai thỏ khi gây viêm. Rối loạn tuần hoàn gồm 4 giai đoạn: 3.1.1. Rối loạn vận mạch: • Phản ứng co mạch chớp nhoáng: phản ứng mạch máu xảy ra ngay từ lúc đầu có hiện tượng co các tiểu động mạch trong khoảng thời gian rất ngắn do hưng phấn thần kinh co mạch. • Sau đó là xung huyết động mạch do dãn các tiểu động mạch gây tăng áp lực vi tuần hoàn theo cơ chế thần kinh (phản xạ sợi trục) và thể dịch. Cơ chế thể dịch có sự tham gia của các hóa chất trung gian lên mạch máu, trong vài phút sau khi bị tổn thương, có sự dãn mạch và tăng tính thấm là do có sự hiện diện của histamine. Histamine được phóng thích từ sự phóng hạt của tế bào mast và được coi là hóa chất tự nhiên trong viêm (natural mediator of inflammation). Nhưng histamine chỉ có tác dụng trong 30 phút đầu tiên, sau đó có sự xuất hiện của các chất gây dãn mạch khác, đó là các sản phẩm phụ của bổ thể C3a, C5a, bradykinin và các sản phẩm từ acid arachidonic (các LT và PG) được tổng hợp từ tế bào mast. • Nếu hiện tượng viêm tiếp tục thì có tình trạng dãn các mao tĩnh mạch, đó là giai đoạn xung huyết tĩnh mạch do các dây thần kinh vận mạch bị tê liệt và do các tác dụng của các chất gây dãn mạch. • Sau cùng là tình trạng ứ máu, dòng máu lưu thông chậm do sự phối hợp của nhiều cơ chế gồm thần kinh cơ huyết quản bị tê liệt, tăng độ nhớt của máu, bạch cầu bám vào thành mạch gây tăng sự ma sát, phì đại của tế bào nội mô mạch máu. Ngoài ra khi dãn mạch đồng thời có sự tăng tính thấm thành mạch, nước thoát ra ngoãi sẽ chèn ép thành mạch máu. Sự ứ trệ tuần hoàn gây nhiều rối loạn chuyển hóa, rối loạn dinh dưỡng tại ổ viêm. 3.1.2. Sự hình thành dịch viêm: Tại ổ viêm có sự thoát nước huyết tương ra khỏi thành mạch và ứ động ở khoảng gian bào. Sự thành lập dịch viêm là do: - Sự tăng áp lực thủy tĩnh do xung huyết và ứ máu, áp lực thủy tĩnh có thể tăng gấp 7 lần, đẩy nước ra khỏi thành mạch ở khoanh mao mạch và đoạn đầu các tiểu tĩnh mạch. - Sự tăng tính thấm thành mạch máu bởi các yếu tố gây dãn mạch và tăng tính thấm. Các chất gây tăng tính thấm thành mạch máu gồm:
35. 119 + Histamine (nhóm active amines) + Bradykinin (nhóm polypeptides) bradykinin có tác dụng co cơ trơn, tăng tính thấm thành mạch, tác động lên dây thần kinh cảm giác gây ra cảm giác đau. + Các prostaglandin E1, E2 (viết tắt PGE1, PGE2), Các leukotrien có bản chất là một phân tử lipid. Các leukotriene và prostaglandin có tăng tính thấm thành mạch mạnh là: PGE1, PGE2, LTC4, LTE4. + Các sản phẩm phụ của bổ thể như C3a, C5a. 3.1.3. Cơ chế của sự thoát huyết tương: Các yếu tố gây dãn mạch làm nở các nơi tiếp xúc giữa các tế bào nội mô tạo thành những khoảng trống, do tác dụng lên các thành phần co thắt của tế bào như actin, myosin, tropomyosin, alpha actinin, vinculin. Protein trong huyết tương thoát ra khỏi lòng mạch theo thứ tự trọng lượng phân tử từ nhỏ đến lớn là albumin, globulin, fibrinogen. 3.1.4. Thành phần của dịch viêm: Yếu tố gây viêm Thần kinh Thể dịch Phản xạ sợi trục Phóng thích hoá chất trung gian Giãn mạch Tác động trực tiếp lên thành mạch Tăng áp lực thuỷ tĩnh Tăng tính thấm thành mạch Ứ trệ Dịch thể tuần hoàn vào ổ viêm DỊCH VIÊM Tăng độ nhớt máu Giữ nước tại chỗ Tổn thương tổ chức tăng áp lực keo Rối loạn chuyển hoá Tăng áp lực thẩm thấu tại ổ viêm Hình 11.2: Cơ chế hình thành dịch viêm Dịch viêm là loại dịch tiết (exudat). Trong dịch viêm có nhiều protein (> 25 mg/l; rivalta +), dịch viêm còn có nhiều bạch cầu trung tính
36. 120 và đại thực bào. Như vậy dịch viêm có kháng thể, bạch cầu, fibrinogen nên có thể tạo thành hàng rào phòng thủ dễ bao vây và tiêu diệt yếu tố gây viêm. Dịch viêm có tác dụng phòng ngự, nhưng cũng có thể gây ra nhiều rối loạn như: đau, nếu dịch viêm quá nhiều gây chèn ép gây rối loạn chức năng của cơ quan khác, hoặc bạch cầu đến quá nhiều phóng thích các men tiêu đạm gây tổn thương tổ chức. 3.1.5. Bạch cầu xuyên mạch: Là hiện tượng bạch cầu bám dính vào thành mạch và thoát ra khỏi lòng mạch ở vùng bị tổn thương. Hiện tượng bạch cầu thoát ra khỏi lòng mạch đã được Conheim mô tả từ thế kỷ XIX khi quan sát trên thành ruột ếch. Hiện tượng bạch cầu vận động đến ổ viêm gọi là hiện tượng hóa hướng động (chemotaxis) đã được mô tả bởi Leber (1888), sau đó là Peiffer và Metchnikoff. Ngày nay hiện tượng hóa hướng động được nghiên cứu nhiều, có thể gây tổn thương cho tổ chức bình thường, cần phải kìm hãm bớt. 3.1.6. Các chất gây hóa hướng động: Các chất hóa hướng động bao gồm: Các sản phẩm của vi khuẩn là N-formil-oligopeptid. Các sản phẩm phụ của bổ thể C3a, C5a. Phức hợp C5, C6, C7 đã hoạt hóa. Kallicrein và plasminogen activator. Fibrinopeptid (là sản phẩm thoái biến từ fibrin). Prostaglandin, Leukotrien. Các chất hóa hướng động đối với BCAT và BCTT từ tế bào mast. Vài loại độc tố từ VK có tác động ức chế hóa hướng động như streptolysin từ liên cầu khuẩn. Dưới tác dụng của chất gây hóa ứng động, tác nhân gây viêm, các kích thích từ sự thực bào lên màng tế bào (tế bào nội mô, bạch cầu, tế bào của mô liên kết), làm hoạt hóa phospholipase A2 liên kết trên màng tế bào gây phóng thích acid arachidonic. Từ đây acid arachidonic sẽ được chuyển hóa bởi lipooxygenase để tạo ra các leukotrien và cyclooxygenase để tạo ra các prostaglandin và thromboxane (TX). Trên tế bào nội mô của mạch máu có những thụ thể hóa hướng động (chemotactic receptor) làm bạch cầu bám dễ dàng vào thành mạch. Ngày nay người ta biết bạch cầu bám vào thành mạch nhờ các chất gây bám dính. Dưới tác dụng của những cytokin như IL1, IL8, TNF lên trên tế bào nội mô thành mạch làm thay đổi sự điều hòa gien và biểu lộ những chất
37. 121 gây bám dính gây ra hiện tượng bám rìa và xuyên mạch. Selectin, integrin là những phân tử bám dính giúp bạch cầu bám vào nội mô. Các phân tử bám dính rất quan trọng trong viêm, chính nhờ chúng mà bạch cầu di chuyển bằng giả túc (do hiện tượng co thắt xảy ra trong tế bào nhờ sợi actin ở vùng phụ cận của thụ thể hóa hướng động) bám vào thành mạch, vận động thoát ra khỏi lòng mạch đến ổ viêm. Trong một số trường hợp bệnh lý, cơ thể không sản xuất được những phân tử này thì bạch cầu không thoát ra khỏi lòng mạch để đến ổ viêm được. Hiện tại người ta nghiên cứu thuốc chống viêm dựa vào cơ chế chống lại các phân tử bám dính. 3.1.7. Hiện tượng thực bào: Là hiện tượng mà các tế bào thực bào nuốt, tiêu hủy các sinh vật, các tế bào, các thể vật chất khác. Hiện tượng thực bào đã được mô tả bởi Elie Metchnikoff (1845 - 1916), một nhà sinh vật học người Nga đã quan sát hiện tượng thực bào có ở sinh vật đơn bào, sau đó ông nghiên cứu về sự thực bào của bạch cầu trên con người. - Đối tượng bị thực bào: Vi khuẩn, các mảnh tế bào, các tế bào của tổ chức bị chết, các phần tử lạ. - Tế bào thực bào: + Bạch cầu trung tính lưu hành trong máu độ 12 giờ, vào mô sống được vài ngày, khả năng chịu đựng tình trạng nhiễm toan tại ổ viêm kém. + Bạch cầu đơn nhân và đại thực bào (Monocyte và Macrophage), BC đơn nhân có nguồn gốc từ tủy xương sau khi trưởng thành, lưu hành trong máu 1 đến 2 ngày sau vào mô, biệt hóa thành đại thực bào (ĐTB), ở mô nó có thể sinh sản. BC đơn nhân và đại thực bào có khả năng loại bỏ có hiệu quả các vật lạ, chịu được pH thấp tại ổ viêm, ĐTB có khả năng hợp lại tạo thành những tế bào lớn hơn (tế bào khổng lồ) để có thể thực bào các đối tượng lớn. ĐTB còn tiết ra GM-CSF kích thích tăng sinh BCTT và BCĐN ở tủy xương và tiết ra chất kích thích sự tái sinh tế bào giúp cho sự làm lành vết thương. + Bạch cầu ái toan không có lysozyme và phagocytine như BC trung tính, nhưng hạt của BC ái toan có chứa một protein gọi là EBP (Eosinophilic Basic Protein) rất độc đối với ký sinh trùng, đây là loại protein có tác động làm mòn lớp màng ngoài của ký sinh trùng như Shistosoma và cả với tế bào ký chủ như tế bào thượng bì phế quản. BCAT không thể thực bào ký sinh trùng vì đa số chúng là những sinh vật đa bào.
38. 122 BCAT còn có tác động điều hòa và kiểm soát quá trình viêm đã được đề cập ở phần trên. - Môi trường thực bào: Sự thực bào sẽ tối ưu trong các điều kiện nhiệt độ từ 37 - 390C, pH trung tính, opsonin hóa. - Các giai đoạn của sự thực bào: Các chất hóa hướng động (chủ yếu là N-formil oligopeptid, C3a, C5a, LTB4) được phóng thích liên tục ở nơi có sự xâm nhập của vi khuẩn tạo một khuynh độ về nồng độ giúp cho bạch cầu trung tính nhận biết và tiến đến vị trí viêm. Khi đến ổ viêm các bạch cầu phải tiếp cận được đối tượng thực bào, sau đó là sự thực bào. Sau khi sự thực bào đã được thực hiện, có sự tiêu hủy đối tượng thực bào nhờ các enzyme chứa trong các hạt như: lysozyme làm tan màng vi khuẩn, hydrolase để thoái hóa các chất bị thực bào, neutral protease (cathepsin G, elastase) gây tổn thương mô bị viêm, myeloperoxydase diệt khuẩn phụ thuộc oxy, cobalamin binding protein kết hợp với các thành phần giống cobalamin của vi khuẩn, apolactoferrin kết hợp với sắt tự do, collagenase phá hủy mô liên kết. Sự phóng thích enzyme có thể xảy ra bên trong tế bào bằng cách đổ vào túi thực bào (phago-cytosome), đối với các vật thể to thì có sự phóng thích enzyme ra môi trường ngoại bào. Ngoài ra − − sự diệt khuẩn còn nhờ ở các sản phẩm độc của oxy như H2O2, O 2 , OH . Thông thường đối tượng thực bào bị tiêu hủy, đối với các loại VK có độc lực cao sẽ làm chết tế bào thực bào, đối với các chất trơ (ví dụ: bụi silic) sẽ tồn tại bên trong tế bào thực bào. Một vài loại VK như Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Salmonella typhi có thể sống sót và phát triển bên trong ĐTB, chúng ngủ hoặc sinh sản trong các túi thực bào (phagolysosom), điều này cản trở sự giúp đỡ của hệ thống miễn dịch. 3.2. Rối loạn chuyển hóa và tổn thương tổ chức. 3.2.1. Rối loạn chuyển hóa: Tại ổ viêm nhu cầu oxy tăng, nhưng do rối loạn tuần hoàn khiến cho sự cung cấp oxy không đủ, gây ra chuyển hóa kỵ khí. Tại ổ viêm có nhiều rối loạn chuyển hóa protid, lipid, glucid: + Rối loạn chuyển hóa glucid: Chuyển hóa kỵ khí gây tăng acid lactic làm giảm pH tại ổ viêm. + Rối loạn chuyển hóa lipid: Do rối loạn chuyển hóa glucid kéo theo rối loạn chuyển hóa lipid, tại ổ viêm có sự ứ đọng nhiều sản phẩm acid: các acid béo, thể ketone.
39. 123 + Rối loạn chuyển hóa protid: Chuyển hóa protid không hoàn toàn; tại ổ viêm ứ đọng nhiều sản phẩm dở dang của protid như acid amine, polypeptid (một phần do VK và các tế bào bị tổn thương phóng thích). 3.2.2. Tổn thương tổ chức: Tổn thương nguyên phát do yếu tố gây viêm tác đ ộng Tổn thương thứ phát là do các rối loạn chuyển hóa và do bạch cầu tại ổ viêm. Bình thường các mô được che chở bởi enzyme antiprotease (alpha l- microglobuline, alpha1-antitrypsine), trong viêm antiprotease bị bất hoạt bởi hypochlorous acid (HOCl) do đó khi bạch cầu phóng thích các enzyme sẽ gây tổn thương mô lành. Trong cơ chế diệt khuẩn của bạch cầu có sự sản xuất ra hypochlorous acid, do tác động của myeloperoxydase và anion chloride - Cl + H2O2 Æ HOCl, HOCl có tính diệt khuẩn và gây tổn thương mô, hoạt hóa các enzyme collagenase, elastase gây tổn thương mô liên kết. 3.2.3. Tăng sinh tế bào. Tùy theo từng giai đoạn của quá trình viêm mà sự tăng sinh và loại tế bào tăng sinh có khác nhau. Trong giai đoạn đầu có sự tăng sinh bạch cầu. Về sau có sự tăng sinh tế bào nội mô, tế bào huyết quản, tế bào thuộc hệ thống tế bào đơn nhân thực bào. Ở giai đoạn thành lập mô hạt, có sự tăng sinh sợi bào, tế bào huyết quản, sợi collagene, sợi fibrine, sau cùng tổ chức hạt biến thành tổ chức xơ. 3.2.4. Biểu hiện tại chỗ của viêm Tại ổ viêm người ta thấy: - Nhiễm toan: Do sự ứ đọng acid lactic, thể ketone pH từ 6,5 - 5,5. - Phù nề hay sưng: Do sự tăng tính thấm thành mạch máu và sự tích tụ dịch viêm. - Đỏ: Do xung huyết, ứ trệ tuần hoàn. - Nóng: Do tăng tuần hoàn và tăng chuyển hóa. - Đau: Do phù nề, dịch viêm chèn ép vào các mạch đoạn thần kinh. Do các hóa chất trung gian như prostaglandin, bradykinin tác động trực tiếp lên dây thần kinh cảm giác hoặc do nhiễm toan. 3.2.5. Biểu hiện toàn thân của viêm cấp Biểu hiện toàn thân bao gồm sốt, tăng bạch cầu, tăng proteine huyết lưu hành:
40. 124 - Sốt là do sự tổng hợp chất gây sốt nội sinh từ BCTT và ĐTB, chất này giống IL-1 (EP/IL-1), tác động lên trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi gây sốt. - Tăng BC với công thức BC chuyển trái. Sự gia tăng BC là do tác động của C3a và các chất kích thích sinh BC ở tủy xương (CSF: colony- stimulating factor) sản xuất bởi các tế bào thực bào. - Gia tăng lượng protein huyết tương đa số được sản xuất từ gan bao gồm: fibrinogen, C-reactive protein, haptoglobin, α-1 antitrypsin, và ceruloplasmin. Sự gia tăng protein huyết tương cùng với sự kết thành cuộn của HC làm tăng tốc độ lắng máu (ESR: erythrocyte sedimentation rate). III. Viêm mạn Một cách phiến diện, người ta chỉ phân biệt viêm cấp hay mạn tùy thuộc vào thời gian kéo dài, có nghĩa là viêm mạn khi nào viêm kéo dài trên 2 tuần mà không cần xem xét nguyên nhân. Ta có thể phân biệt 2 trường hợp: (1) Viêm mạn theo sau viêm cấp do đáp ứng viêm không thành công, ví dụ còn tồn tại VK hay dị vật trong vết thương làm cho phản ứng viêm kéo dài. (2) Viêm mạn có thể khởi phát ngay từ đầu ví dụ đối với vài loại VK có vỏ lipid dày khiến các tế bào thực bào khó tiêu hủy chúng, chúng có thể tồn tại và tiếp tục kích thích phản ứng viêm như lao, phong, giang mai. Có những trường hợp viêm mạn do có kích thích kéo dài bởi hóa chất hoặc tác nhân vật lý như hít bụi, chỉ khâu Đặc điểm của viêm mạn là sự thâm nhiễm (infiltration) ĐTB và tế bào lympho. Khi ĐTB không có khả năng bảo vệ túc chủ chống lại sự tổn thương mô, cơ thể sẽ tạo thành vòng vây cô lập nơi bị nhiễm, lúc đó có sự thành lập u hạt. U hạt bắt đầu khi ĐTB biệt hóa thành tế bào dạng biểu mô (epitheloid cell), là các tế bào không có khả năng thực bào nhưng có thể bắt giữ các mảng nhỏ. Các ĐTB khác hợp lại thành các tế bào khổng lồ (giant cell), khiến chúng có khả năng thực bào những mảnh to hơn. Bản thân u hạt được bao bọc bởi mô sợi (sợi collagen), giữa u hạt có thể hóa hyalin hoặc tích tụ chất vôi (calcium carbonate, calcium phosphate). IV. Mối liên quan giữa ổ viêm và toàn thân Từ đầu thế kỷ, các tác giả nghiên cứu quá trình viêm, mỗi tác giả có một quan điểm khác nhau tùy theo khía cạnh mà tác giả đó nghiên cứu, có người cho rằng phản ứng viêm là một phản ứng tế bào cục bộ (Virchow) hoặc có quan niệm cho rằng đây là một phản ứng huyết quản (Conheim).
41. 125 Nhưng ngày nay, viêm là biểu hiện cục bộ của một phản ứng toàn thân mà tính chất, cường độ, diễn biến, kết thúc chịu ảnh hưởng của toàn thân. Ngược lại viêm cũng gây nhiều biến động cho hoạt động của cơ thể. 1. Ảnh hưởng của toàn thân đối với phản ứng viêm Tùy thuộc vào ảnh hưởng của hệ thần kinh, nội tiết, hệ thống tế bào đơn nhân thực bào. - Thần kinh: Hệ thần kinh có ảnh hưởng đến diễn biến của viêm, nếu hệ thần kinh bị ức chế phản ứng viêm yếu, bạch cầu không tăng cao sự thực bào kém. Ví dụ: tuổi già, khi dùng thuốc ngủ, hệ thần kinh bị ức chế bởi độc tố của vi khuẩn như trong bệnh thương hàn, những động vật mất não phản ứng viêm đều yếu. - Nội tiết: Từ năm 1940 Menkin đã nhận thấy chất chiết xuất từ tuyến thượng thận gây giảm sự tăng tính thấm thành mạch trong viêm. Ngày nay người ta biết rằng, trong viêm có sự tăng tiết cortisone từ tuyến thượng thận, và được coi như là hiện tượng ức chế phản hồi. Ngày nay, người ta biết dùng corticoid và các thuốc kháng viêm không steroid, để làm giảm bớt hiện tượng viêm khi cần thiết. Cơ chế kháng viêm đã được biết khá rõ: + Corticoid: Chống với phospho-lipase A2, làm giảm các yếu tố gây tăng tính thấm và hóa ứng động (PG, LT, TX), đối với bạch cầu trung tính gây giảm chức năng, giảm biệt hóa, giảm di chuyển, giảm bám dính vào tế bào nội mô, giảm hóa ứng động, giảm sản xuất ra các superoxide. Corticoid còn ức chế tế bào B, tế bào T, ức chế sự thành lập mô sẹo, mô liên kết. + Thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs): Chỉ tác dụng lên bạch cầu trung tính và chỉ ở giai đoạn ức chế cyclooxyase từ đó ức chế tổng hợp PG và TX. - Hệ thống tế bào đơn nhân thực bào của cơ thể, tức là hệ thóng các tế bào thực bào, nếu hệ thống này mạnh thì yếu tố gây viêm sớm tiêu diệt và không thể lan tràn trên toàn cơ thể. 2. Ảnh hưởng của phản ứng viêm đối với toàn thân Nếu phản ứng viêm trở thành quá mức sẽ gây nhiều rối loạn cho cơ thể. Viêm gây hoại tử tổ chức có thể tạo điều kiện cho yếu tố gây bệnh khác xâm nhập. Ví dụ: Trong bệnh lao phổi, sự hủy hoại tổ chức có thể tạo thành hang lao, tạo điều kiện cho vi nấm phát triển (Aspergillose).
42. 126 Dịch viêm có thể gây chèn ép như tràn dịch màng tim màng phổi, gây giả mạc như bệnh bạch hầu. Vi êm kéo dài gây rối loạn chuyển hoá, rối loạn chức năng cơ quan, gây sốt, sụt cân Đặc biệt có thể để lại di chứng dày dính, sẹo xơ làm ảnh hưởng đến hoạt động chức năng cơ quan và ảnh hưởng về mặt thẩm mỹ. Quá nhiều bạch cầu đến sẽ gây tổn thương mô lành như trong viêm cầu thận cấp, viêm khớp d ạng th ấp.Do đó, trong điều trị phải theo dõi, tiêu diệt yếu tố gây viêm và phải làm giảm bớt phản ứng viêm khi cần thiết. V. Ý nghĩa sinh học của viêm Trong tiến hóa chủng loài, những sinh vật đơn bào lấy hiện tượng thực bào hay ẩm bào làm chức năng tiêu hóa và tiêu diệt yếu tố có hại. Trong tiến hóa có sự biệt hóa tế bào, bên cạnh hệ thống các tế bào thực bào, có hệ thống các tế bào có thẩm quyền miễn dịch để chống lại và tiêu diệt yếu tố có hại hữu hiệu hơn, ở các động vật càng tiến hóa thì hệ thống bảo vệ càng phức tạp. Phản ứng viêm nói chung là phương tiện để bảo vệ cơ thể khi yếu tố có hại xuất hiện, tuy nhi ên khi phản ứng viêm x ảy ra quá m ức cũng gây nhiều biến loạn cho cơ thể, do đó người thầy thuốc phải tăng cường sức đề kháng, tiêu diệt yếu tố gây viêm, đồng thời phải theo dõi để giải quyết kịp thời những biến chứng có hại có thể xảy đến trong quá trình viêm. Một số thí nghiệm minh hoạ quá trình viêm 1. Thí nghiệm viêm da do nhiệt Sử dụng thỏ, dùng dây cố định thỏ lên bàn gỗ. Dùng kéo cắt lông thật sát trên toàn vùng da bụng thỏ. Gây viêm da bụng thỏ bằng cách áp chai nước nóng 60oC vào một bên bụng. Sau 5 phút, tiêm 2ml dung dịch xanh trypan 1% vào tĩnh mạch tai thỏ. Tiếp tục áp chai nước nóng vào bụng thỏ thêm 10phút nữa. Quan sát vùng bụng thỏ vừa áp nước nóng, mô tả màu sắc, sự phù nề, nhiệt độ, so sánh với bên bụng lành. Mô tả trình tự xuất hiện các biểu hiện trên da bụng thỏ và giải thích tại sao có những hiện tượng đó. Kết quả quan sát được
43. 127 Hiện tượng đỏ trong viêm Hiện tượng nề trong viêm Sự xu ất hiện của xanh trypan Sự thay đổi cuả nhiệt độ 2.Thí nghiệm gây viêm mạc treo ruột Sử dụng ếch, dùng kim phá tuỷ phá bỏ tuỷ sống của một con ếch rồi cố định lên bàn mổ theo tư thế sấp nhờ các đinh ghim ở các bàn chân. Đặt bụng ếch sát với phía trái của lổ vuông ở giữa bàn mổ ếch. Dùng kéo, mổ một đường thẳng dài khoảng 2cm, đường này nằm ở ranh giới giữa vùng xám và vùng trắng của da bụng bên phải con ếch và nằm lui về phía chân sau. Dùng pince kéo màng treo ruột non ra ngoài và trải trên lổ hổng bàn mổ. Tránh trải căng xiên vì có thể làm nghẽn tuần hoàn. Dùng đinh ghim cố định màng treo ruột rồi đem quan sát dưới kính hiển vi. Sử dụng vật kính 10 để xem tuần hoàn trong các mach máu lớn rồI chuyển nhanh sang vi trường có nhiều mao mạch ( mao mạch là nơi các tế bào máu di chuyển theo hàng một, dưới vật kính 10 ta thấy mao mạch là một ống nhỏ, sáng và không có màu hồng). Sau cùng sử dụng vật kính 40 để xem hiện tượng bạch cầu xuyên mạch Kết quả quan sát đ ược Tác nhân gây viêm ở đây là g ì? Tại sao có hiện tượng ứ máu tại ổ viêm? 3. Quan sát tiêu bản thực bào Lấy máu tĩnh mạch trên cánh của một con gà khoẻ mạnh, đem ly tâm thu lấy cặn hồng cầu pha thành huyền dịch trong nước muối sinh lý. Tiêm huyền dịch hồng cầu vừa pha vào ổ bụng chuột nhắt rồi cứ cách đều mỗi 2 giờ, 2giờ 30 phút, 3 giờ lấy nước ở ổ bụng chuột ra, phết lên lam kính, đem nhuộm bằng giemsa xong quan sát dưới kính hiển vi quang học. Tế bào thực bào ở đây là các đại thực bào trong ổ bụng chuột, còn đối tượng thực bào là các hồng cầu gà có nhân. Quan sát các giai đoạn thực bào: tiếp cận, vây bắt, tiêu hoá. Vẽ và trình bày lại những gì quan sát được.
44. 128 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Vũ Triệu An, Jean Claude Homberg. 2001. Miễn dịch học. Trang 23- 39. Nhà xuất bản Y học. 2. Đỗ Đại Hải, Phạm Hoàng Phiệt .2004. Viêm. Trong: Miễn dịch-Sinh Lý bệnh (Phạm Hoàng Phiệt, chủ bi ên). Trang 176-188. Nhà xuất bản Y học chi nhánh thành phố Hồ Chí Minh. 3. Roitt Ivan, Brostoff Jonathan, Male David. 1998. Immunology, Fifth Edition. pp 61-69. Mosby. 4. Revillard Jean-Pierre.1998. Immunologie, Third Edition. pp 187-195. De Boeck Universite.
45. 129 Chương 12 Rối loạn phát triển tổ chức Phân chia tế bào là đặc tính cơ bản của cơ thể sinh vật sống. Tế bào sinh sản thông qua sự phân bào. Mọi sinh vật cao cấp đều do từ 2 nửa tế bào hợp thành: một nửa là tinh trùng và nửa kia là trứng, hợp thành một tế bào hoàn chỉnh. Trong cơ thể con người trưởng thành có chừng 1 tỷ tế bào. Sự phân chia theo hệ số 2: một tế bào thành hai, hai thành bốn .v.v. được gọi là chu kỳ tế bào, còn gọi là “chu kỳ nhân đôi” của tế bào và luôn luôn tuân theo những quy luật nhất định. Mọi sinh vật đều được cấu tạo từ các tế bào, các tế bào họp thành các mô, các mô họp thành các cơ quan như tim, phổi, gan.v.v. Các cơ quan họp thành cơ thể. Vì vậy cơ quan nào cũng có thể rối loạn phát triển tổ chức và sinh vật nào cũng có thể có ung thư. Hình 12.1: Sự phân chia tế bào I. Chu kỳ tế bào và cơ chế sửa sai trong sao chép 1. Chu kỳ tế bào Một chu kỳ sinh học tế bào tức là giai đoạn giữa hai lần phân chia gồm 4 pha: M, G1, S, G2. Chu kỳ phân chia kéo dài khoảng 16-24 giờ tuỳ theo mỗi loại tế bào. M (mitosis): hoạt động phân chia tế bào hay nhân đôi tế bào G1 (gap): Có sự tích luỹ vật chất nội bào và năng lượng, kết thúc ở điểm tới hạn R (restriction) vài giờ trước khi chuyển từ G1 sang S. Một khi tế bào đi qua được điểm R sẽ đi qua các pha khác để thực hiện được phân bào.
46. 130 S (synthesis): giai đoạn tổng hợp DNA, lượng DNA tăng gấp đôi (từ 23 đôi thành 46 đôi) G2: quy trình được hoàn tất và chuẩn bị sang pha sau M (mitosis): mỗi cặp kép nhiễm sắc thể chia đôi, đi về 2 cực tạo thành 2 tế bào con y hệt tế bào mẹ. Sau khi phân đôi 2 tế bào con có thể tiếp tục chu trình ấy hoặc đi vào thời kỳ nghỉ là G0. G0: Các thời gian dừng của chu kỳ tế bào là để sửa chữa DNA cho tế bào sống sót và không tiến triển thành ung thư: sự ngừng chu kỳ tế bào ở G1/S tránh được sự tái sao của các DNA thương tổn, sự dừng ở G2/M tránh được sự ngưng tập của các nhiễm sắc thể bị thương tổn. 2. Cơ chế sửa sai trong chu kỳ tế bào. Ngay từ những năm 1960 Leland Hartwell đã phân lập được nhiều loại tế bào có đột biến gen ở một loại nấm men (Saccharomyces cerevisae). Bằng cách tái hợp chúng với nhau đã phát hiện ra sự kiểm soát phân chia tế bào nằm trên NST do hằng trăm gen khác nhau. tên gọi chung là gen CDC (cell division cycle genes) với chữ số theo sau cho từng thứ. Trong số các gen bày có hai loại quan trọng nhất là điểm khởi phát chu kỳ và những điểm quan trọng mà khi bị hư hỏng thì gián đoạn phân chia tế bào, gọi là điểm kiểm soát (check point) 2.1 Sửa sai trong sao chép Thực nghiệm dùng các nucleotid, DNA polymerase để tổng hợp DNA thì nhận thấy sai sót xảy ra rất cao (1x10-5) trong khi sao chép tự nhiên lại thấp hơn nhiều. DNA của E. coli có 3x106 cặp bazơ như vậy thì mỗi lần sao chép phải có 30 sai sót xảy ra dẫn đến sự đột biến nhưng điều này không xảy ra như vậy trong tự nhiên. Nguyên nhân chính của sự chính xác này là hiện tượng sửa chữa DNA xảy ra ở mọi tế bào bình thường trong cơ thể sinh vật bậc cao. Theo dõi tần số đột biến ở các quần thể lớn cho thấy tỷ lệ đột biến chỉ ở 1x10-9, như vậy ở người mỗi lần sao chép chỉ có 3 sai sót xảy ra cho mỗi DNA, như vậy kết luận cơ thể sinh vật đã có những cơ chế sửa sai tế bào. Hàng chục loại enzym khác nhau đã tham gia vào quá trình sửa chữa các DNA tổn thương. Chúng nhận biết chọn lọc một bazơ bị thay đổi, loại bỏ nucleotid mang nó bằng cách cắt ra khỏi chuỗi DNA, sau đó thay bằng một nucleotid mang bazơ chính xác bổ sung và gắn DNA lại. Người ta cho rằng với cơ chế này cho phép sửa chữa 99,9% các sai sót.
47. 131 Hình 12.2: Chu kỳ tế bào Mở đầu khi tế bào chuyển sang pha G1, Harwell phát hiện là nó sẽ bị ngăn lại khi thiếu chất dinh dưỡng hoặc chất chuyển hoá trung gian, có sự tham gia của gen RNA polymerase (primase) tạo ra đoạn mồi đầu tiên để cho DNA polymerase tiếp tục quá trình tái sao DNA cũng như loại bỏ mẩu mồi ấy. Khi tế bào qua khỏi điểm này (điểm khởi phát, điểm R: restriction) thì sẽ không quay trở lại được và phải đi tiếp sang pha S. Những rối loạn xảy ra ở các bước sau tế bào sẽ bị loại bỏ bằng cơ chế chết theo chương trình (apoptosis). Các sự kiện của chu kỳ tế bào diễn tiến theo một trật tự nhất định, sự kiện trước phải được hoàn tất tốt đẹp thì sự kiện sau mới tiếp tục xảy ra. Các cơ chế kiểm soát nhờ hoạt động của những gen nằm ở những nơi gọi là điểm kiểm soát. Khi các điểm kiểm soát bị loại bỏ sẽ gây chết tế bào, sai lệch trong phân bố nhiễm sắc thể hay các phần tử tế bào hoặc tăng nhạy cảm với các yếu tố môi trường. Sau này Harwell đã tìm ra được nhiều gen của điểm kiểm soát. Ví dụ như tế bào nấm có gen RAD53 khi bị chiếu tia thì sẽ gây ngừng ở G2 cho đến khi tổn thương được sửa chữa xong. Ở người có gen p53 trên nhiễm sắc thể 17 có vai trò đièu hoà tương tự như RAD53. Khi gen này do đột biến không hoạt động được thì tế bào dù bị hư hại (đột biến hay thay đổi do yếu tố sinh ung thư) vẫn cứ thế mà tiếp tục phân chia thành những thế hệ tế bào con có rối loạn y hệt gọi là ác tính. Năm 1970 nhờ các kỹ thuật gen và sinh học phân tử đã phát hiện ra
48. 132 khi vượt qua điểm khởi động thì tế bào cần hoạt động của 2 gen cdc2+/cdc28+ để bắt đầu tái sao DNA. Các gen này mã cho một protein kinase p34 là yếu tố điều hoà chủ yếu của phức hợp. Sau này người ta mới phát hiện ra vai trò của cyclin với p34cdc2 protein kinase Năm 1980 R. Timothy Hunt đã phát hiện ra phân tử cyclin đầu tiên trong quá trình phân bào của con nhím biển, ức chế sự tổng hợp các protein này thì các giai đoạn phân bào không thực hiện được. Protein này hình thành rồi phân huỷ ngay trong mỗi chu kỳ tế bào nên mới có tên là cyclin (cycle). Hiện nay, cyclin tạo thành một họ gồm nhiều protein gần giống nhau có đặc tính chung là liên kết với các dưới đơn vị protein kinase trong họ cdc để trở nên các phức hợp hoạt động, gọi là protein kinase phụ thuộc cyclin (cdk). Để cho 1 pha chu kỳ tế bào đi qua được 1pha khác thì cdk này phải kết hợp với 1 cyclin nhất định. Ví dụ: Cyclin B + cdk1: giúp tế bào đi từ G2 sang M Cyclin E + cdk2: G1→S Cyclin D + cdk4: G0 → G1 Các gãy đơn (single strand breaks) và gãy kép (double strand breaks) của DNA làm tăng tổng hợp p53, làm tế bào dừng lại ở pha G1do ức chế được phức hợp Cyclin E + cdk2 nên tế bào không đi vào pha S. Nếu thiếu p53, tế bào dễ phát triển thành ung thư. 2.2. Sửa sai khi không sao chép Có khoảng 50 enzym chuyên rà soát, phát hiện và sửa các sai sót trên phân tử DNA. 3. Sự chết tế bào Phân bào làm tăng số lượng tế bào với bộ gen giống nhau. Song song với sự phân chia tế bào còn có những cơ chế kiểm soát sự chết của tế bào theo chu kỳ phát triển. Có thể gặp trong một số quá trình sinh lý như thoái triển sinh lý phụ thuộc nội tiết tố, tế bào lympho T gây độc (Tc) làm chết tế bào đích Ngoài ra, không kể đến những trường hợp chết tế bào do thoái hoá, hoại tử, sự teo v.v. 3.1 Chết theo chương trình của tế bào (apoptosis nghĩa đen là rơi khỏi) Trên tiêu bản nhuộm hematoxylin eosin cho thấy có sự biến tính của protein, chromatin đậm đặc. Cuối cùng có hiện tượng vỡ nhân do DNA bị gãy, tế bào nhanh chóng co lại và tạo ra các chồi bào tương, đứt gãy thành các “thể apotosis” chứa chất hoà tan và cơ quan tử của tế bào; các thể này được thực bào sau đó. Cơ chế này vẫn chưa hoàn toàn rõ ràng tuy nhiên
49. 133 thường bắt đầu bằng các thương tổn DNA, đặc biệt là hiện tượng gãy DNA chuổi kép, tăng giải phóng topoisomerase (có trong tế bào bình thường hoặc ác tính) có tác dụng tách đôi sợi DNA xoắn kép khi sao chép, sửa chữa các thương tổn DNA. Khi thiếu enzym này thì nhiễm sắc thể không phân ly và tế bào không phân bào được. Nhưng khi quá nhiều topoisomerase thì tế bào cũng sẽ chết theo chương trình khi có sự kết hợp giữa DNA chuổi kép và topoisomerase II. Tóm lại, ở sinh vật đa bào sự kiểm soát phân bào và chết theo chương trình được kiểm soát bằng nhiều cơ chế phức tạp. Khi cơ chế kiểm soát này bị hỏng thì dẫn đến nguyên phân không giới hạn và tế bào hầu như không biệt hoá, xảy ra ở ung thư. 3.2 Sự kiểm soát di truyền đối với apoptosis Bộ gen tuyến trùng Caenorhabditis elegans có 1031 gen, trong đó có 131 gen có phân định sẳn là chết theo chương trình. Có 14 gen khác nhau tham gia vào kiểm soát di truyền đối với apotosis. Nếu có sự đột biến làm bất hoạt các gen ức chế sinh ung thư (ced -3 và ced -4) thì các tế bào trên sống sót tuy nhiên nếu đột biến gen kích thích sinh ung thư (ced -9) làm cho một số tế bào bình thường sống sót nay bị chết. Nghiên cứu cấu trúc chức năng của một protein của gen ced-9 thì thấy giống như sản phẩm của một proto-oncogen có tên là bcl-2. Ngoài ra p53 là sản phẩm của gen ức chế ung thư, là chất hoạt hoá một trong những con đường dẫn đến apoptosis và làm giảm protein bcl-2. 3.3. Apoptosis và bệnh lý khác Sự chết theo chương trình của tế bào giữ vai trò cơ bản trong nhiều bệnh: điều hoà trực tiếp sự phát triển của khối u, góp phần ngăn chận hay làm chậm đi sự phát triển của bệnh AIDS. Nhiều bằng chứng cho thấy vai trò của apoptosis trong tuổi thọ, bệnh Alzheimer,.vv. Tuy được phát hiện không lâu nhưng apoptosis đã thu hút những nghiên cứu về điều trị ung thư và những bệnh lý khác. 4. Ung thư 4.1 Khái niệm về ung thư Ung thư là sự tăng sinh tế bào vô hạn, bất chấp sự kiểm soát bình thường, có khả năng xâm chiếm các tổ chức chung quanh và di căn đi nơi khác. Ngày nay người ta đã biết bản chất ung thư liên quan liên quan đến các biến đổi di truyền trên DNA làm sai hỏng tiến trình tăng sinh tế bào bình thường. Nguyên nhân do đột biến của các gen sinh ung thư (oncogene) hay gen ức chế sinh ung thư (tumor suppressor gene). Xác
50. 134 định được sự thay đổi đột biến đó để chẩn đoán sớm ung thư, mặt khác người ta có thể dùng các biện pháp gen để điều trị ung thư (genotherapy) 4.2 Các yếu tố gây ung thư và cơ chế tác dụng 4.2.1 Yếu tố lý học - Bức xạ mặt trời (không ion hoá): tia tử ngoại mặt trời có thể gây ung thư da, các u hắc tố (melanoma). Tính nhạy cảm với ánh sáng mặt trời liên quan nghịch với sắc tố da vì melanin có tác dụng lọc bức xạ tử ngoại có hiệu quả. - Bức xạ ion hoá: có thể gây ung thư da và ung thư máu. Những vùng có hàm lượng phóng xạ cao trong không khí (tại Hiroshima và Nagasaki ở Nhật Bản) có tỷ lệ ung thư dòng tế bào tuỷ cấp tính cao do nhiễm xạ từ khi trong bụng mẹ cũng như người hành nghề quang tuyến, tiếp xúc với chất phóng xạ, điều trị với tia xạ, I131 hay P32.v.v. Ngược lại, chuột bị chiếu tia xạ toàn thân hay bị u lympho và ung thư máu thể lympho. 4.2.2 Yếu tố hoá học Các yếu tố hoá học gây ung thư ngày càng phát hiện nhiều (hơn 50.000 hoá chất đã được sử dụng trong công nghiệp và mỗi năm có thêm 1.000 chất mới). Chúng có thể là hợp chất vô cơ (arsen, crom, nickel.v.v.) hoặc hữu cơ hydrocarbua đa vòng, axit amin thơm, nitrosamin, thuốc nhuộm, hydrazin, các chất gây alkyl hoá, một số chất kháng sinh, một số chất có trong thiên nhiên như aflatoxin và ngay cả một vài nội tiết steroid tổng hợp. Cơ chế tác dụng của hoá chất gây ung thư có thể chia làm hai nhóm: - Tác dụng trực tiếp ở dạng chúng được đưa vào cơ thể: + Các hợp chất có nhân alkyl + Các hợp chất có arsenic . + Chromate và amiant dùng trong công nghệ khai khoáng - Tác dụng gián tiếp qua chuyển hoá (tiền thân chất gây ung thư): sau khi đưa vào cơ thể thì sẽ được các enzym hay vi khuẩn đường ruột biến đổi trở thành chất gây ung thư. + Polynuclear acromatic hydrocarbone: gặp rất nhiều trong môi trường và trong đời sống:Trong khói bếp, khói thuốc lá, bồ hóng, nhựa đường, hắc ín, khói động cơ nổ thải ra.v.v. Còn gặp trong sản phẩm kỹ nghệ hoá học tổng hợp, chưng cất dầu hoả.v.v. + Acromatic amines: Sử dụng nhiều trong công nghệ hoá chất như 2-naph-thylamine, 4-nitro biphenyl, benzydine. Tần suất và cơ quan bị ung
51. 135 thư bởi một hoá chất nhất định thường có tính đặc hiệu loài, chủng tộc và phản ảnh yếu tố di truyền. + Hợp chất có nhân azote: thuốc nhuộm như orthoaminozotoluene (màu đỏ), 4-dimethylaminobenzene (màu vàng) có thể gây ung thư phủ tạng ở thợ nhuộm. + Các nitrosamine, triazene: có nhiều trong thức ăn (rau, thịt, cá, nước chấm) với hàm lượng cao ở thức ăn khô, thức ăn để lâu ngày, thức ăn tổng hợp. Quá trình chuyển hoá như sau: NO3 - vi khuẩn/ enzym ( NO2 NO2 + R-CH2NH-R( R-CH2N (NO)-R (alkylnitrosamine: chất gây ung thư) Phản ứng này xảy ra trong dạ dày, từ các nitrate có sẳn trong thức ăn dưới tác dụng của vi khuẩn và men, chuyển hoá thành nitrite, sau đó gắn với gốc R để trở thành alkylnitrosamine có khả năng gây ung thư. + Các hợp chất có sẳn trong thiên nhiên: aflatoxin trong nấm mốc của đậu phụng (lạc) và một số loại ngũ cốc khác. Chất pyrrolyzidine có trong một số cây dùng thay chè ở một số bộ tộc Châu Phi có tác dụng chữa bệnh nhưng có thể gây ung thư gan với liều nhỏ dùng lâu ngày. Ngoài ra Safrol trong hương liệu, chất cyclamate trong gia vị có thể gây ung thư gan, bàng quang , dạ dày.v.v. 4.2.3.Vai trò của vi rút Sự khác biệt lớn nhất giữa vi rút gây ung thư và vi rút gây bệnh nhiễm khuẩn đơn thuần là vi rút gây nhiễm khuẩn khi phân bào và phát triển trong tế bào chủ sẽ phá huỷ tế bào mà chúng ký sinh trong khi vi rút gây ung thư thì vừa dung giải (ít hơn) vừa gây chuyển biến ác tính trong tế bào. Điều này đã được chứng minh ở thực nghiệm và lâm sàng. Một số vi rút liên quan đến ung thư ở người: - Vi rút DNA: + họ Apovavirus (papillomavirus), + họ Hepadnavirus (hepatitis B virus) + họ Herpesvirus (Epstein – Barr virus) - Vi rút RNA: + Retrovirus (HIV-1, HIV-2) 4.3. Các yếu tố liên quan sự xuất hiện ung thư . 4.3.1 Di truyền Các loại vật khác nhau về tính thụ cảm với hoá chất gây ung thư. Khó xác định ảnh hưởng di truyền trong ung thư người vì khó tách biệt các yếu tố kinh tế, xã hội, môi trường. Tuy nhiên sự xuất hiện của nhiễm
52. 136 sắc thể Philadelphia trong bệnh bạch cầu tuỷ mãn tính, ung thư xuất hiện ở trẻ sinh đôi là nét đặc thù của ung thư gia đình. Ngoài ra, ung thư liên quan với chủng tộc như u lympho Burkitt gặp tỷ lệ cao ở người Uganda trong khi ung thư vòm mũi họng thì tỷ lệ cao ở người Trung quốc, dù đã di cư sang Mỹ lâu năm so với dân địa phương. Đặc biệt, tỷ lệ nhiễm vi rút Epstein – Barr của các cư dân trên thế giới là như nhau 95-97%. 4.3.2 Tuổi, giới Sự phát triển ung thư của một số tổ chức và cơ quan phụ thuộc vào giới, tuổi. Một số ung thư hay xuất hiện ở nam do liên quan nghề nghiệp hay hút thuốc. Nội tiết có thể giữ vai trò hoá chất gây ung thư nội sinh (cấu trúc nội tiết sinh dục giống cấu trúc benzopyrene, cholesterol.v.v.). Tuổi càng cao thì tần số biến dị càng tăng (>10-5), đáp ứng miễn dịch giảm thì càng tăng khả năng bị ung thư. Trong thực nghiệm thì tổ chức đích ở những động vật non thì nhạy cảm với yếu tố gây ung thư hơn là già. 4.3.3. Dinh dưỡng Chuột cho ăn đói về lượng nhưng không thiếu chất thì tỷ lệ ung thư thực nghiệm thấp do hạn chế năng lượng; tế bào sẽ không phân bào đầy đủ dù đã bị biến đổi ác tính. Hàm lượng chất béo cao trong chế độ ăn của người Châu Âu so với người Châu Á có thể ảnh hưởng đến nội tiết tố steroid; do đó phụ nữ Châu Âu dễ bị ung thư vú hơn phụ nữ Châu Á hoặc do chế độ ăn ít chất xơ đã làm cho tỷ lệ ung thư đại tràng tăng ở người Châu Âu. 4.3.4. Môi trường Môi trường sinh sống (độ ẩm, ô nhiễm, khí hậu.v.v.) cùng với các điều kiện sinh sống và dinh dưỡng đều là những yếu tố ảnh hưởng đến quá trình sinh ung thư. Ví dụ: ung thư vòm mũi họng tỷ lệ cao ở Châu Á nhất là những vùng chài lưới ở biển hay ăn cá tôm khô, ung thư tuyến giáp thường gặp ở Thuỵ Sĩ, ung thư phế quản phổi cao ở các nước có nhiều người nghiện thuốc lá.v.v. Làm trong sạch môi trường, thay đổi những điều kiện sống, thói quen bất lợi góp phần lớn trong việc phòng chống sự phát triển ung thư trong cộng đồng. 4.3.5. Yếu tố nội tiết Có hai loại ung thư chịu ảnh hưởng rõ của nội tiết: ung thư tiền liệt tuyến không phát triển sau khi cắt bỏ tinh hoàn hay tiêm oestrogen. Trong thực nghiệm người ta có thể gây u buồng trứng, u tinh hoàn và tử cung ở
53. 137 chuột bằng tiêm oestrogen hay kích tố sinh dục. Ung thư vú không cắt bỏ khối u được thì cắt bỏ buồng trứng và tiêm androgen. 4.3.6. Yếu tố miễn dịch Những tế bào ác tính mang kháng nguyên ung thư kích thích hệ thống đáp ứng miễn dịch chống lại chúng. Tuy nhiên, nếu hệ thống miễn dịch chống ung thư suy giảm như ở tuổi già sẽ làm ung thư dễ xuất hiện. Tỷ lệ một số loại ung thư tăng cao ở người suy giảm miễn dịch. Kích thích bộ máy miễn dịch để tự chống trả lại bệnh ung thư là một hướng mới có nhiều hứa hẹn trong tương lai gần. 5. Các giả thuyết chính trong cơ chế bệnh sinh ung thư Có hai khả năng dẫn đến ung thư: - Đột biến cấu trúc làm gen sinh ung thư trở nên siêu hoạt: alen biến đổi được gọi là oncogen (gen sinh ung thư); còn alen bình thường gọi là proto-oncogen (gen tiền sinh ung thư). - Đột biến cấu trúc làm gen kềm hãm bị bất hoạt: gen kềm hãm còn được gọi là gen ức chế sinh ung thư. Gần đây một số tác giả còn chứng minh có sự biến đổi ngoài gen (epigenetic change). ví dụ sự methyl hoá quá mức các đảo CpG trong promoter ở gen p53 cũng làm thuận lợi cho ung thư phát triển). 5.1 Thuyết vi rút sinh ung thư . Thuyết vi rút sinh ung thư bắt nguồn từ những công trình nghiên cứu về vi rút của Kellermann và Bang, Rous.v.v. Đa số vi rút sinh ung thư trên thực nghiệm đều thuộc loại vi rút RNA , các RNA này rất giống RNA của tế bào chủ. Todaro và Huebner phát hiện bộ gen vi rút RNA nằm trong nhân tế bào chủ và khi hoạt động sẽ như một vi rút thực sự sẽ làm tổn thương sự tổng hợp DNA của tế bào và kết hợp RNA của vi rút với acid nhân của tế bào chủ hình thành acid nhân mới, một bộ gen mới có khả năng tăng sinh vô hạn cơ thể không kiểm soát được tạo nên những tế bào ác tính. Một số ung thư có bằng chứng của vi rút trên người. Nghiên cứu thực nghiệm cho thấy sự kiểm soát của miễn dịch có vai trò trực tiếp với vi rút hơn là kháng nguyên ung thư. Những chuột không có tuyến ức hoặc sử dụng huyết thanh kháng tế bào lympho không phải luôn luôn phát triển u, trong khi tỷ lệ ung thư rất cao khi sử dụng chuột nhiễm DNA của vi rút polyoma. Đáp ứng miễn dịch trong phần lớn khối u ít hiệu quả. Một vài loại u ở người đã biết rõ vai trò của vi rút như ung thư cổ tử cung, ung thư gan có thể gây ra nhiều tử vong trên thế giới. Kháng nguyên vi rút trên bề mặt tế bào có lẽ là các đích của hệ thống miễn dịch nhưng đã thể hiện rõ bằng chứng của sự thay đổi của di truyền (đột biến, khuếch đại