Tài liệu Hóa dược (Cao đẳng Dược hệ chính quy)

Nội dung text: Tài liệu Hóa dược (Cao đẳng Dược hệ chính quy)

1. GIỚI THIỆU HỌC PHẦN HÓA DƯỢC Đối tượng: Cao đẳng Dược hệ chính quy Số tín chỉ: 4(3/1) Số tiết: 75 tiết + Lý thuyết: 45 tiết + Thực hành: 30 tiết + Tự học: 105 giờ Thời điểm thực hiện: Học kỳ 3 Điều kiện tiên quyết: Hóa học, hóa hữu cơ. MỤC TIÊU HỌC PHẦN 1. Trình bày được các nhóm thuốc chính dùng trong điều trị về các nội dung: nguồn gốc, phân loại, cấu trúc hóa học, phương pháp và cách điều chế, tính chất lý hóa chung, phương pháp định tính, định lượng và tác dụng sinh học chung của nhóm thuốc. 2. Trình bày được một số hóa dược điển hình trong mỗi nhóm thuốc chính về các nội dung: cấu trúc hóa học, tên khoa học, kỹ thuật điều chế, tính chất lý- hóa học và ứng dụng các tính chất đó trong pha chế, kiểm nghiệm, bảo quản, chỉ định điều trị chính. 3. Hình thành trong sinh viên một số kỹ năng căn bản: kỹ năng phân tích công thức hóa dược và ứng dụng tính chất hóa học đó trong kiểm nghiệm hóa dược cũng như trong sử dụng hóa dược đó. 4. Rèn luyện được kỹ năng tiến hành thí nghiệm môn học. 5. Rèn luyện được thái độ thận trọng trong phân tích công thức để có hiểu biết về tác dụng và ứng dụng trong sử dụng thuốc cũng như trong kiểm nghiệm thuốc. 6. Rèn luyện được thái độ thận trọng, tỷ mỷ, chính xác trong thực hành kiểm nghiệm và điều chế các hóa dược. NỘI DUNG HỌC PHẦN. STT Nội dung Trang 1 Thuốc an thần, gây ngủ và thuốc chống động kinh. 3 2 Thuốc giảm đau và thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm 19 3 Thuốc điều trị ho hen và thuốc long đờm 45 4 Thuốc tác dụng trên thần kinh giao cảm và phó giao cảm 50 5 Thuốc tim mạch. 70 1
2. 6 Vitamin và một số chất dinh dưỡng. 94 7 Histamin và thuốc kháng Histamin 128 8 Thuốc ảnh hưởng trên chức năng dạ dày, ruột 138 9 Hormon và các chất tương tự 156 10 Thuốc kháng sinh và thuốc kháng khuẩn 181 11 Thuốc điều trị nấm và các bệnh do ký sinh trùng 227 12 Thuốc lợi tiểu 246 13 Thuốc kháng Virus 257 14 Thử giới hạn tạp chất Kiểm nghiệm Natri clorid 15 Kiểm nghiệm Paracetamol 16 Tổng hợp Aspirin Kiểm nghiệm Aspirin 17 Kiểm nghiệm Phenobarbital 18 Kiểm nghiệm Vitamin C 19 Kiểm nghiệm Glucose 20. Kiểm nghiệm Cloramphenicol Tổng 309 ĐÁNH GIÁ - Hình thức thi: Tự luận - Thang điểm: 10 - Cách tính điểm: + Điểm chuyên cần: 10% + Điểm KT thường xuyên: 2 bài kiểm tra lý thuyết + thực hành trọng số 20%. + Điểm thi kết thúc học phần: 1 bài thi tự luận trọng số 70% - Công thức tính: Điểm học phần = ( Điểm CC x10%) + ( Điểm TX x 20%) + ( Điểm thi HP x 70%) 2
3. Bài 1 THUỐC AN THẦN, GÂY NGỦ VÀ THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH MỤC TIÊU 1. Trình bày được cách phân loại các thuốc an thần, gây ngủ theo cấu trúc. Tính chất hóa học, phương pháp định lượng chung của barbiturat và các dẫn chất benzodiazepin. 2. Trình bày được phân loại thuốc chống động kinh theo cấu tạo hóa học (cho ví dụ) và tác dụng của các thuốc chữa động kinh. 3. Trình bày được công thức, tính chất, định tính, định lượng, công dụng các thuốc: Phenobarbital, nitrazepm, diazepam, primidon, phenytoin, carbamazepin, ethosuximid. 4. Phân tích công thức của Phenobarbital và cho biết phương pháp định lượng và cách giải ngộ độc khi bị ngộ độc thuốc này. NỘI DUNG I. THUỐC AN THẦN GÂY NGỦ Thuốc an thần, gây ngủ là thuốc dùng khắc phục chứng mất ngủ, bồn chồn, lo lắng, căng thẳng tạm thời hoặc mạn tính do rối loạn thần kinh trung ương. Theo cấu trúc, các thuốc an thần, gây ngủ được chia thành 3 nhóm: - Dẫn chất acid barbituric (các barbirurat). - Dẫn chất benzodiazepin. - Thuốc cấu trúc khác. 1. DẪN CHẤT ACID BARBITURIC Cấu trúc Là diureid đóng vòng giữa acid malonic và urê, theo phản ứng (1): O O NH HO 2 NH 4 H -2H2O 3 H O C + O 2 5 1 6 H NH2 HO H HN O O Urê Acid malonic Acid barbituric (malonylurê) 3
4. Malonylurê có các H ở vị trí 1, 3 đứng xen kẽ giữa các nhóm carbonyl nên linh động, thay thế được bằng các ion kim loại Men+, tạo muối. Vì mang đầy đủ tính chất một acid nên malonylurê được gọi là acid barbituric. Acid barbituric có tác dụng sinh học không đáng kể, chỉ các dẫn chất thế ở vị trí 5 (và cả ở vị trí 1) là có tác dụng ức chế thần kinh trung ương. Một cấu trúc tương tự là acid thiobarbituric, tạo thành theo phản ứng (1), trong đó thay urê bằng thiourê (O của urê được thay bằng S). Các dẫn chất thế ở vị trí 5 của acid thiobarbituric có tác dụng ức chế thần kinh trung ương sâu hơn, được sử dụng làm thuốc mê đường tiêm. Công thức chung: O HN R1 O R2 N O R3 Bảng 1.1. Các dẫn chất acid barbituric Tên thuốc R1 R2 R3 Công dụng Barbital CH25 -H An thần, ngủ Pentobarbital CH CH3 C 3 H 7 -H An thần, ngủ Talbutal CH22 CH CH CH CH3 C 2 H 5 -H An thần, ngủ Butabarbital -H An thần, ngủ Phenobarbital CH65 -H Gây ngủ Giãn cơ vân Mephobarbital -CH3 Gây ngủ Giãn cơ vân Metharbital -CH3 Gây ngủ Giãn cơ vân Secobarbital -H An thần, ngủ Giãn cơ vân Amobarbital CH CH CH CH -H Gây ngủ 2 2 3 2 Giãn cơ vân. Butobarbital CH49 -H An thần, ngủ Giảm đau 4
5. Dạng dược dụng: Trong y học dùng hai dạng: acid (vị trí 1 và 3 còn H) và muối mononatri (vị trí 1 thay H bằng Na). Muối mononatri tan trong nước, dùng pha tiêm. O O HN HN R1 R1 O O R2 R2 N N O O H Na Dạng acid Dạng muối mononatri Tính chất hóa học chung 1. Khi đun nóng trong dung dịch kiềm đặc, vòng ureid bị thuỷ phân, giải phóng các thành phần urê và malonat; tiếp sau thuỷ phân urê thành NH3 và nước: O O NaO HN o R1 + H2O t R1 O CO (NH2)2 + R2 HN NaOH R2 NaO O O CO NH H O 2NH  CO 2 2 2 3 2 Urê 2. Dạng acid tan trong NaOH và các dung dịch kiềm khác tạo muối tan: 3. Muối dinatri cho kết tủa màu với các ion kim loại màu Men+ cho màu khác nhau, ví dụ với Ag+ cho tủa màu trắng; với Co++ cho kết tủa màu xanh tím Phản ứng với cobalt là phản ứng đặc trưng của các barbiturate và thiobarbiturat Các phương pháp định lượng: Tất cả các chế phẩm dạng acid hoặc dạng muối mononatri đều còn H linh động nên định lượng bằng pphương pháp acid - base, với các kỹ thuật: 1. Áp dụng cho dạng acid: Bằng các kỹ thuật (a) và (b) dưới đây: (a) - Dung môi có tính base là dimethylformamid (DMF): Trong dung môi này, các phân tử acid yếu phân ly gần 100%, trở thành acid mạnh, cho phép định lượng bằng NaOH 0,1M pha trong ethanol - phản ứng 2. (b). Trong dung môi pyridin có tham gia của AgNO3 quá thừa 5
6. Chuẩn độ bằng NaOH 0,1M trong ethanol, chỉ thị thymolphtalein: NaOH + NaNO3 + H2O + N+ N H Đương lượng barbiturat N = M/2 (vì có 2 H linh động) 2. Áp dụng cho dạng muối mononatri: Dùng kỹ thuật (b) như đối với dạng acid. Đương lượng của chất định lượng N = M, vì chỉ còn 1 H linh động. Tác dụng - An thần, gây ngủ: Barbital, pentobarbital, talbutal, butobarbital, butabarbital. - An thần, gây ngủ kèm giãn cơ vân: Phenobarbutal, mephobarbital, secobarbital, amobarbital. Độc tính Ngộ độc barbiturat xảy ra khi dùng quá liều điều trị, với các triệu chứng: ngủ li bì bất thường, suy giảm hô hấp và tuần hoàn. Trường hợp ngộ độc nặng không được cấp cứu kịp thời sẽ tử vong do liệt hô hấp. Việc cấp cứu bao gồm: bằng mọi cách đưa thuốc ra khỏi đường tiêu hóa, đưa người bị nạn tới các cơ sở cấp cứu để có điều kiện dùng thuốc giải độc và khắc phục suy hô hấp, tuần hoàn. Nói chung nếu được cấp cứu kịp thời và đúng kỹ thuật, tử vong do ngộ độc Barbiturat sẽ không xảy ra 2. DẪN CHẤT BENZODIAZEPIN Cấu trúc: Là dẫn chất 1,4 - benzodiazepin Các phép thử định tính: - Một số chất có phản ứng tạo màu, huỳnh quang đặc trưng: ví dụ: diazepam dùng cho huỳnh quang màu xanh lục khi hòa tan vào H2SO4 đậm đặc; bromazepam/methanol tác dụng với phèn sắt amoni cho màu tím - Phản ứng của các nhóm thế: - NO2, phenyl - Phổ IR hoặc sắc ký, so với chất chuẩn. - Dẫn chất benodiazepin hấp thu UV, ví dụ nitrazepam: max ở 280nm; flurazepam: max ở 240 và 284nm 6
7. Bảng 1.2. Cấu trúc khung và các thuốc tương ứng Cấu trúc khung Tên chất R1 R2 X 2H-1,4-benzodiazepin - 2 – on Diazepam (AT) -CH3 -Cl -H R1 Prazepam (AT) -H -Cl -H N O Halazepam (AT) -Et -Cl -H N Flurazepam (N) -(CH2)2N(C2H5)2 -Cl -F R2 X Nitrazepam (N) -H -NO2 -H Clonazepam (ĐK) -H -NO2 -Cl 2H - 1,4 - benzodiazepin -2 - on 3-hydroxy R1 Lorazepam (AT) -H -Cl -Cl Oxazepam (AT) -H -Cl -H N O Temazepam (N) -CH3 -Cl -H OH N R2 X 4H-1,2,4 0 triazolo [3,4- ] [1,4]-benzodiazepin Alprazolam (AT) -CH3 -Cl -H Triazolam (N) -CH3 -Cl -Cl Estazolam (N) -H -Cl -H 1H-1,4-benzodiazepin - 3 - acarboxylic Clorazepat Kali (AT) -H -Cl -H H N O COOH N R2 X 3H-1,4 - benzodiazepin - 4 – oxid 7
8. Clodiazepoxid (AT) -NHCH3 -Cl -H R1 N N R2 O X 2H-1,4 - benzodiazepin - 2 – thion CH2CF3 Quazepam (N) N S N Cl F Ghi chú: N = thuốc ngủ AT = thuốc an thần ĐK = thuốc chữa động kinh Et = C2H5; Me = - CH3 Nhóm thế vị trí 5 thường là - phenyl; R2 = -Cl, -Br, -NO2 Phương pháp định lượng - Phương pháp acid - base trong dung môi acid acetic khan, dung dịch chuẩn HClO4 0,1M, chỉ thị đo điện thế. - Quang phổ UV: Thường áp dụng cho các dạng bào chế. Tác dụng: An thần, gây ngủ, một số chất có kèm tác dụng giãn cơ. Các tác dụng trên thể hiện không đầy đủ ở mỗi chất và cũng không có mối liên quan rõ rệt giữa cấu trúc khung và tác dụng. Các chất đó có tác dụng giãn cơ được dùng chống co cơ do các nguyên nhân. Tác dụng không mong muốn Gây trầm cảm, giảm thị lực, đau đầu, hạ huyết áp, suy giảm hô hấp Quản lý: Tất cả các thuốc dẫn chất benzodiazepin đều là thuốc hướng thần 3. THUỐC AN THẦN, GÂY NGỦ CẤU TRÚC KHÁC Bảng 1.3. Một số thuốc an thần, gây ngủ cấu trúc khác Tên thuốc Tác dụng Liều dùng (người lớn) Cloralhydrat An thần - Gây ngủ - Uống 0,25 - 1,0g Ethchlovynol Gây ngủ ngắn hạn - Uống 0,5-0,75g Ethinamat Gây ngủ ngắn hạn - Uống 0,5-1,0g Glutethimid Gây ngủ - Uống 0,25 - 0,5g Methyprylon Gây ngủ, tạo giấc ngủ 5-8 giờ - Uống 0,2-0,4g Zolpidem Gây ngủ ngắn hạn - Uống 20mg 8
9. Hydroxyzin An thần - Uống 25mg/lần Meprobamat - Uống 0,4g/lần; không quá 2,4g/24 giờ. Buspiron An thần - Uống 5mg/lần 3 lần/24 giờ hydroclorid 4. CÁC THUỐC CỤ THỂ PHENOBARBITAL Tên khác: Phenobarbitone; Phenemalum Công thức: O HN C2H5 O HN O C12H12N2O3 ptl: 232,24 Tên khoa học: 5-ethyl - 5-phenyl-1H,3H,5H-pyrimidin - 2,4,6-trion. Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng; bền trong không khí; nóng chảy ở khoảng 1760C. Khó tan trong nước; tan trong ethanol và một số dung môi hữu cơ; tan trong dung dịch NaOH và các dung dịch kiềm khác (tạo muối). Định tính: Ngoài các phản ứng chung, phản ứng riêng của nhóm thế phenyl: - Nitro hóa bằng HNO3 cho dẫn chất nitro màu vàng - Phản ứng với hỗn hợp formol + H2SO4 đặc, cho màu đỏ Định lượng: Bằng các phương pháp chung của barbiturat Tác dụng: An thần, gây ngủ, giãn cơ vân, được dùng từ năm 1910 để chống co giật trong các trường hợp: uốn ván, động kinh, ngộ độc, sốt cao ở trẻ em đến nay vẫn còn giá trị. Dùng chống căng thẳng thần kinh, lo lắng. Dạng muối mononatri được dùng làm thuốc tiền mê. Chỉ định: An thần , gây ngủ, chống động kinh Dạng thuốc: - Thuốc uống: Viên nén - Thuốc tiêm: Ống dung dịch thuốc tiêm. NITRAZEPAM Tên khác: Alodorm; Nitrazepol Công thức: 9
10. H 9 N O 8 1 2 3 4 7 5 NO2 6 N C15H11N3O3 ptl: 281, 26 Tên khoa học: 7-nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-benzodiazepin-2-on Điều chế: NH-CO NH2 CH2 Br O - HBr + C - CH2Br C Br O O2N C O O2N (II) (I) NH -CO NH3 CH2 O H C N Nitrazepam O2N H -HBr (III) Cho 2-amino 5-nitro benzophenon (I) phản ứng với bromoacetylbromid tạo 2- bromoacetamido - 5-nitrobenzophenon (II); tiếp tục cho (II) phản ứng với NH3 cho 2- amioacetamido -5-nitro benzophenon (III); loại nước của (III) bằng HCl, trong methanol, tạo nitrazepam. Tính chất: Bột kết tinh màu vàng nhạt; nóng chảy ở 226-2300C. Thực tế không tan trong nước; tan trong ethanol và nhiều dung môi hữu cơ. Định tính: - Dung dịch nitrazepam trong methanol, thêm NaOH: màu vàng đậm lên - Hấp thụ UV cho cực đại ở 280nm, với trị số E (1%, 1cm) = 890-950 (dung dịch trong H2SO4/methanol). - Sau khi thuỷ phân bằng đun sôi trong HCl, nhóm amin thơm bậc I giải phóng cho phản ứng tạo phẩm màu nitrơ đặc trưng. - Sắc ký lớp mỏng, so với nitrazepam chuẩn Định lượng: Bằng các phương pháp đã nói ở phần chung. 10