Kỹ thuật bào chế hỗn dịch thuốc (suspensions)

Nội dung text: Kỹ thuật bào chế hỗn dịch thuốc (suspensions)

1. Kỹ thuật bào chế hỗn dịch thuốc (suspensions) Mục tiêu học tập: 1. Trình bày được định nghĩa, phân loại và ưu nhược điểm của HDT. 2. Trình bày vai trò các thành phần trong công thức HDT. 3. Phân tích được một số yếu tố ảnh hưởng đến sự hình thành và ổn định của HDT. 4. Trình bày được các kỹ thuật điều chế HDT. 5. Trình bày được một số tiêu chuẩn chất lượng của HDT. 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 1
2. DÀN BÀI I. Đại cương. II. Thành phần của HDT III. Một số yếu tố ảnh hưởng IV. Kỹ thuật bào chế. V. Tiêu chuẩn chất lượng. 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 2
3. Tài liệu tham khảo Tài liệu học tập: KTBC - SDH các dạng thuốc, 2003, t.1. Tài liệu tham khảo: 1. H.A. Lieberman, Pharmaceutical dosage forms, Disperse Systems, Vol.2,1996. 2. M. Aulton, 1998, Pharmaceutics: The science of dosage form design. 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 3
4. I. Đại cương 1. Định nghĩa: - Dạng thuốc lỏng để uống, tiêm, dùng ngoài. - Cấu tạo: dược chất rắn không tan được phân tán đồng đều trong chất lỏng (MT phân tán) dưới dạng các hạt rất nhỏ, d ≥ 0,1àm. 2. Phân loại: Đọc TL. 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 4
5. 3. Ưu, nhược điểm (đọc TL) Ưu điểm: - Điều chế dạng thuốc lỏng đối với d/chất không tan hoặc rất ít tan trong dung môi, có thể dùng theo nhiều đường dùng khác nhau. - Thích hợp với người già, trẻ em. - Cải thiện SKD của thuốc: + Hấp thu tốt hơn dạng viên, bột, cốm. + Kéo dài tác dụng : HD tiêm penicilin, insulin + HD thuốc nhỏ mắt có SKD cao hơn dạng dd. - Thuốc dùng tại chỗ dạng HD (sát khuẩn, săn se) sẽ hạn chế hấp thu vào máu, gây độc. - Hạn chế mùi vị khó uống, kích ứng 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 5
6. Nhược điểm - Khó điều chế và không ổn định do các tiểu phân rắn có xu hướng tích tụ và lắng đọng. Nhãn có dòng chữ: “Lắc kỹ trước khi dùng”. - Khó phân liều chính xác do sự phân bố không đồng nhất của dược chất trong MT phân tán. Thường chế bột, cốm pha hỗn dịch đã phân liều đóng trong gói, túi hoặc lọ. 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 6
7. II. Thành phần 1. Dược chất: - Dạng rắn không tan hoặc rất ít tan trong chất dẫn => tạo thành hỗn dịch thuốc. - Dược chất tan trong chất dẫn, có tác dụng hiệp đồng. - Chú ý: Không bào chế dạng hỗn dịch với dược chất có tác dụng mạnh, không tan trong chất dẫn. - Dược chất rắn không tan có 2 loại: + Dễ thấm nước: MgO, MgCO3, ZnO + Sơ nước, dễ thấm dầu: terpin hydrat, menthol, long não - Dược chất cần phân chia đến độ mịn thích hợp, tuỳ theo yêu cầu của chế phẩm: Uống, tiêm, dùng ngoài. 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 7
8. Dược chất dùng trong DHT: - DH uống: AlOH, Mg(OH)2, chloramphenicol, ibuprofen, paracetamol, bari sulphat - HD dùng ngoài: ZnO, lưu huỳnh, long não - HD tiêm: bethamethasone, dexamathasone acetat, cortisone acetat, estradiol, một số vaccin, penicillin thường dùng với tỷ lệ 0,5 – 5%, có TH đến 30%. - Nhỏ mắt: Chloramphenicol, indomethacin, corticoid Corticosteroid: Độ tan/nước 250C (mg/mL) Hydrocortisone acetate 0.01 Methylprednisolone acetate 0.016 Triamcinolone diacetate 0.0056 Triamcinolone hexacetonide 0.0016 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 8
9. 2. Môi trường phân tán: - Nước cất, các chất lỏng phân cực (ethanol, PG, glycerin ). - Các loại dầu lỏng không có tác dụng dược lý. - Các chất lỏng tổng hợp, bán tổng hợp. - Dung dịch dược chất. - Nhũ tương. - MT phân tán chứa các chất: + Chất gây thấm, gây tán (chống kết tụ). + Tác nhân treo (keo thân nước). + Chất bảo quản, điều hương, điều vị, điều chỉnh pH 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 9
10. 3. Chất gây thấm: - Dược chất sơ nước, khó thấm nước và các chất lỏng phân cực sẽ khó tạo thành hỗn dịch và hỗn dịch kém bền vững. - Vai trò chất gây thấm: làm thay đổi tính thấm của bề mặt tiểu phân dược chất rắn đối với MT phân tán. - Tiểu phân d.chất rắn thân nước sẽ dễ phân tán đồng trong MT phân tán hơn. 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 10
11. - Chất diện hoạt: Cơ chế gây thấm: + Làm giảm sức căng bề mặt. + Làm giảm góc tiếp xúc giữa tiểu phân rắn và môi trường lỏng. => Cải thiện tính thấm của DC. - Thường dùng các chất diện hoạt không ion hoá với HLB trong khoảng 7- 10. Nồng độ sử dụng: 0,05-0,5%. - Hầu hết các chất diện hoạt có vị đắng, trừ poloxamer, vì vậy cần chọn lựa cho phù hợp với dạng thuốc. 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 11
12. Chất gây thấm và chất diện hoạt thường dùng: 1. Chất nhũ hoá anion: - Natri docusat. - Natri lauryl sulfat. 2. Chất nhũ hoá không ion hoá: - Polyoxyalkyl ethers. - Polyoxylakyl phenyl ethers. - Polyoxy hydrogenated castor oil. - Polyoxy sorbitan esters (tween) - Sorbitan esters (span) 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 12
13. Chất diện hoạt dùng trong hỗn dịch uống ChÊt diÖn ho¹t HLB Søc c¨ng bÒ mÆt (dyn/cm2) §Æc tÝnh, sö dông dd 0,1%/níc Anion: - Natri docusat >24 41 vÞ ®¾ng, t¹o bät - Natri laurylsulfat 40 43 vÞ ®¾ng, t¹o bät Cation: - Polysorbat 65 10,5 33 vÞ ®¾ng - Octoxynol -9 12,2 30 vÞ ®¾ng - Nonoxynol-10 13,2 29 vÞ ®¾ng - Polysorbat 60 14,9 44 vÞ ®¾ng - Polysorbat 80 15,0 42 vÞ ®¾ng, sö dông réng - Polysorbat 40 15,6 41 vÞ ®¾ng, ®éc tÝnh thÊp - Poloxamer 235 16 42 kh«ng ®¾ng, §T thÊp - Polysorbat 20 16,7 37 vÞ ®¾ng - Poloxamer 188 29 50 t¹o bät 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 13
14. 4. Chất gây tán và chống kết tụ: - Ngăn cản các tiểu phân rắn kết tụ với nhau. - Thường dùng lecithin. 5. Chất ổn định điện ly: - Các tiểu phân DC hấp phụ các ion cùng dấu tạo lực đẩy tĩnh điện, ngăn cản sự tích tụ và lắng đọng. - Một số chất điện ly thường dùng: natri clorid, kali clorid với nồng độ 0,01-1%. - Trong hầu hết trường hợp dùng kết hợp làm hệ đệm, chỉnh pH tăng độ ổn định. 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 14
15. 6. Chất ổn định keo thân nước: Có td ổn định do: - Tăng quá trình hydrat hoá tiểu phân dược chất rắn. - Tăng độ nhớt MT phân tán. Các chất thường dùng: 1. Dẫn chất cellulose: Na CMC, cellulose vi thể, Hydroxyethylcellulose (HEC), HPC, HPMC, MC, tinh bột 2. Chất tạo keo vô cơ: bentonite, magnesium aluminum silicate, kaolin, silicon dioxides. 3. Gôm: arabic, thạch, carrageenan, gôm guar, pectin, xanthan. 4. Các polymer: carbomer, polyvinyl alcohol (PVA), povidone (PVP) 5. Đường: Dextrin, malnitol, succrose 6. Các chất khác: Nhôm monostearat, sáp nhũ hoá, gelatin 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 15
16. Nồng độ các tác nhân tạo keo thường dùng Tác nhân Nồng độ (%) Carbomer 941 0.1 Carbomer 934 0.2 Carrageenan 0.5 Carboxymethylcellulose 2.0 Xanthan gum 2.0 Magnesium aluminum silicate 5.0 Hydroxyethylcellulose 5.0 Guar gum 5.0 Tragacanth gum 5.0 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 16
17. T¸ dîc Kho¶ng pH T¬ng t¸c, t¬ng kþ thÝch hîp - G«m arabic 3-9 Kh«ng tan trong EtOH trªn 10% - Th¹ch 4-10 ion calci, nh«m, borax - Carageenan 4-10 Ion calci, magnesi - Pectin 2-9 KÏm oxyd, EtOH trªn 10% - Propylen glycol alginat 3-7 Ion calci, magnesi - Natri alginat 4-10 Ion calci, EtOH trªn 10% - G«m adragant 3-9 Muèi bismut vµ EtOH trªn 40% - G«m xanthan 4-10 Borax vµ diÖn ho¹t cation - DÉn chÊt cellulose: . CMC, Na CMC 3-10 Tanin, diÖn ho¹t cation, dung . Avicel 3-10 dÞch muèi nång ®é cao . HEC, HPC, HPMC 2-10 Kh«ng tan trong EtOH trªn 10%. 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 17
18. 7. Chất điều nhỉnh pH và hệ đệm: - Vai trò: làm tăng độ ổn định vật lý của hệ và độ ổn định hoá học của dược chất. - Chất điển hình: xem phần dd thuốc. 8. Chất bảo quản, làm thơm, làm ngọt - Thường dùng trong HD uống, bôi ngoài. - Chất điển hình: xem phần dd thuốc. 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 18
19. VD1: Hỗn dịch uống paracetamol Acetaminophen 5,0g Acid citric 0,5g Natri citrat 0,5g Kollidon 5,0g H¬ng cam (bét) 0,1g Dextrose 30,0g Níc cÊt võa ®ñ 100ml 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 19
20. VD 2. Hỗn dịch uống keolin-pectin Kaolin 17.5% w/v Pectin 0,5 w/v Colloidal magnesium aluminum Silicate 17.5% w/v Sodium carboxymethylcellulose 0.2% w/v Glycerin 2.0% w/v Sodium saccharin 0.1 % w/v Flavor qs Preservative qs Purified water 100% Ghi chú qs: Quantum sufficiat (lượng vừa đủ) 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 20
21. VD3: Hỗn dịch uống Cotrimoxazol Trimethoprim bét siªu mÞn 8g Sulfamethoxazol bét mÞn 40g Natri carboxymethylcellulose 4,5g Glycerin 70g Propylen glycol 80g Polyvinyl pyrrolidon K-30 1g Polysorbat 80 4g Sorbitol 52,5g Natri saccarin 1g Acid citric 0,6g Sucrose 400g Methyl paraben 1g Propyl paraben 0,2g 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 21 Níc cÊt võa ®ñ 1000ml
22. VD4. Hỗn dịch lưu huỳnh kết tủa Lu huúnh kÕt tña 4g Long n·o 1g Acid salicylic 1g Ethanol 90% 20g Glycerin 20g Níc cÊt võa ®ñ 100ml 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 22
23. VD 5. Hỗn dịch kẽm oxyd KÏm oxyd 20,0g Carbomer 934 0,8g Dung dÞch natri hydroxyd 10% 3,2g Níc cÊt 76,0g 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 23
24. VD 6. Hỗn dịch tiêm triamcinolon diacetat Triamcinolon diacetat 40mg Tween 80 0,2% Polyethylen glycol 3350 3,0% Natri clorid 0,85% Alcol benzylic 0,9% Níc cÊt pha tiªm võa ®ñ 1ml 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 24
25. Bao bì hỗn dịch thuốc 1. Polyme: PE, PS 2. Kim loại: nhôm 3. Kết hợp polyme – kim loại 4. Thuỷ tinh Hình dạng: chai, lọ, hộp, tuýp, túi 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 25
26. MỘT SỐ MẪU BAO BÌ (DÙNG CHO HỖN DỊCH LỎNG VÀ BỘT KHÔ) 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 26
27. III. MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HÌNH THÀNH, ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ SKD CỦA HỖN DỊCH THUỐC 1. Tính thấm MT phân tán của tiểu phân dược chất rắn ảnh hưởng tới: - Sự hình thành - Khả năng ổn định của hỗn dịch - Cải thiện tính thấm sẽ làm tăng tốc độ hình thành và độ ổn định của hỗn dịch. - Tá dược và cơ chế làm tăng tính thấm: xem phần trước. 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 27
28. ẢNH HƯỞNG CỦA TỶ TRỌNG 2PHA, KTTP, ĐỘ NHỚT: 2r 2.(d − d ).g V = 1 2 BIỂU THỊ BỞI PT STOCKES: 9 V: vận tốc tách của các tiểu phân khỏi MTPT. d1 : Tỷ trọng của pha phân tán. d2 : Tỷ trọng của MT phân tán. r: bán kính của TPPT. η: độ nhớt của MT phân tán. g: gia tốc trọng trường. Biện pháp khắc phục: - Giảm KTTP phân tán. - Giảm chênh lệch tỷ trọng 2 pha. - Tăng độ nhớt MTPT. 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 28
29. IV. KỸ THUẬT BÀO CHẾ HỖN DỊCH THUỐC 1. Phương pháp phân tán Nguyên tắc: dựa trên cơ sở phân chia cơ học. Các giai đoạn: - Nghiền, tán, xay rây DC rắn đến độ mịn tối đa - Tạo bột nhão bằng cách thêm MTPT (khoảng 1/2 lượng chất rắn) để tiếp tục nghiền mịn DC rắn. - Phân tán HD đặc (bột nhão) vào MTPT để thu được HD - Làm đồng nhất hỗn dịch bằng cối xay keo hoặc thiết bị thích hợp. - Kiểm tra bán thành phẩm, đóng gói. 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 29
30. SƠ ĐỒ TÓM TẮT CÁC GIAI ĐOẠN BÀO CHẾ HỖN DỊCH THUỐC BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHÂNTÁN 2. Chuẩn bị pha PT: Nghiền, tán d/chất rắn tới độ 1. Chuẩn bị: mịn thích hợp - Nguyên liệu - Thiết bị, dụng cụ 3. Chuẩn bị MTPT: - Bao bì - Hoà tan các chất trong MTPT - Ngâm trương nở 4. Tạo hỗn dịch đặc 5. Pha loãng hỗn dịch 6. Đồng nhất hoá 7. Đóng gói 8. Kiểm tra chất lượng 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 30 9. nhập kho
31. VD 7. Hỗn dịch alamine dùng bôi tại chỗ Calamine * 3.0% w/v Zinc oxide 1.0% w/v Camphor 0.1 % w/v Menthol 0.1% w/v Squalane 1.% w/v Glycerin 2.0% w/v Emulsifying wax 2.0°/" w/v Colorant (iron oxide) qs Fragrance qs Preservative qs Purified water qs 100% 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 31 * Calamine: Hỗn hợp ZnO và tỷ lệ nhỏ Fe2O3.
32. VD8. Hỗn dịch antacid Nh«m hydroxyd 4,0% Magnesi hydroxyd 4,0% Natri carboxymethylcellulose 1,0% Methylparaben 0,2% Propylparaben 0,04% Natri saccarin 0,02% Tinh dÇu b¹c hµ 0,01% Níc cÊt võa ®ñ 100,0% 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 32
33. VD9. Hỗn dịch uống ibuprofen Ibuprofen Suspension (4% = 400 mg/10 ml) Ibuprofen (Knoll-Boots) 4 g Sucrose 25 g Kollidon CL-M 8 g Kollidon 90 2 g Sodium citrate 2 g Water ad 100 ml 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 33
34. VD 10. Hỗn dịch nhỏ mắt Hydrocortison Hydrocortison acetat 0,5g Natri carboxymethylcellulose 0,5g Alcol benzylic 0,5g Benzalkonium clorid 76,0g Níc cÊt võa ®ñ 100ml 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 34
35. 2. Phương pháp ngưng kết: - Pha phân tán (tiểu phân chất rắn) tạo thành trong quá trình điều chế do ngưng kết giữa các ion, phân tử, micell với nhau. - Ngưng kết do: + Phản ứng hoá học. + Thay đổi dung môi. Một số chú ý khi bào chế HDT: - Nghiền, rây để thu được d/chất có KTTP xác định, tuỳ theo yêu cầu từng loại HDT. - D/chất khó thấm nước, cần nghiền với 1 lượng nhỏ chất gây thấm. - Ngâm các chất keo, chất tạo gel để trương nở hoàn toàn. - 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 35
36. BỘT VÀ CỐM PHA HỖN DỊCH (ĐỌC TÀI LIỆU) CHÚ Ý: - CÁC TH BÀO CHẾ DẠNG BỘT HOẶC CỐM PHA HỖN DỊCH. - THÀNH PHẦN CÔNG THỨC BỘT, CỐM. - TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CỦA CHẾ PHẨM. 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 36
37. V. KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG HỖN DỊCH THUỐC 1. Chỉ tiêu cảm quan, vật lý: - Cảm quan: Hỗn dịch phải đồng nhất khi lắc nhẹ lọ thuốc. - Kích thước tiểu phân dược chất rắn. - Tốc độ lắng trầm. - Tính chất lưu biến (độ nhớt) 2. Một số chỉ tiêu khác: pH, định tính, định lượng, độ nhiễm khuẩn 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 37
38. MỘT SỐ CHẾ PHẨM TRÊN THỊ TRƯỜNG 1. Uphagel: Aluminum phosphate dried gel, Natri carboxymethylcellulose.(20g, 140g)/Công ty cổ phần dược phẩm TW25. 2. Bột pha hỗn dịch Gastropulgit:Attapulgite, Aluminum hydroxide khan, magnesium carbonate khan Phosphalugel: Nhôm phosphat/20g Stoccel P Hậu Giang: Aluminum 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 38 phosphate gel 20%, Sorbitol, Pectin/20g.
39. CHÚC CÁC BẠN THÀNH CÔNG 6/19/2021 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 39