Hướng dẫn thực hành lâm sàng của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan châu Âu (EASL) 2017 về xử trí nhiễm virus viêm gan B

Nội dung text: Hướng dẫn thực hành lâm sàng của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan châu Âu (EASL) 2017 về xử trí nhiễm virus viêm gan B

1. Hướng dẫn thực hành lâm sàng của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan châu Âu (EASL) 2017 về xử trí nhiễm virus viêm gan B I.Tóm tắt Nhiễm virus viêm gan B (HBV) vẫn còn là vấn đề y tế công cộng toàn cầu với thay đổi dịch tễ học do một số yếu tố bao gồm chính sách tiêm chủng và sự di cư. Hướng dẫn thực hành lâm sàng này đưa ra các khuyến cáo cập nhật về xử trí tối ưu nhiễm HBV. Nhiễm HBV mạn tính có thể được phân thành 5 giai đoạn: (I) Nhiễm HBV mạn tính có HbeAg (kháng nguyên vỏ virus viêm gan B) dương tính, (II) Viêm gan mạn tính có HbeAg dương tính, (III) Nhiễm HBV mạn tính có HbeAg âm tính, (IV) Viêm gan mạn tính có HbeAg âm tính và (V) Giai đoạn HBsAg âm tính. Tất cả các bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính đều có nguy cơ tiến triển đến xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), tùy thuộc vào yếu tố vật chủ và virus. Mục tiêu chính của điều trị là cải thiện sự sống còn và chất lượng cuộc sống bằng cách ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh và do đó ngăn ngừa sự phát triển ung thư biểu mô tế bào gan. Sự cảm ứng ức chế sao chép HBV dài hạn đại diện cho tiêu chí chính của các chiến lược điều trị hiện tại, trong khi sự mất HBsAg (kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B) là một tiêu chí tối ưu. Chỉ định điều trị điển hình yêu cầu HBV DNA > 2000 IU/ml, tăng ALT và/hoặc ít nhất là tổn thương mô học trung bình, trong khi tất cả các bệnh nhân xơ gan có HBV DNA phát hiện được cần được điều trị. Các chỉ định bổ sung bao gồm phòng ngừa lây truyền từ mẹ sang con ở phụ nữ mang thai có tải lượng virus trong máu cao và phòng ngừa tái hoạt HBV ở những bệnh nhân cần điều trị ức chế miễn dịch hoặc hóa trị liệu. Việc sử dụng dài hạn một chất tương tự nucleoside/nucleotide có rào cản cao đối với sự đề kháng, tức là entecavir, tenofovir disoproxil hoặc tenofovir alafenamide, đại diện cho điều trị lựa chọn. Cũng có thể xem xét điều trị bằng pegylated interferon-alfa ở những bệnh nhân viêm gan B mạn tính từ nhẹ đến trung bình. Các liệu pháp kết hợp thường không được khuyến cáo. Cần theo dõi tất cả các bệnh nhân về nguy cơ tiến triển bệnh và ung thư biểu mô tế bào gan. Cần theo dõi những bệnh nhân được điều trị về đáp ứng và tuân thủ điều trị. Ung thư biểu mô tế bào gan vẫn là mối quan tâm chính đối với những bệnh nhân viêm gan B mạn tính được điều trị. Một số phân nhóm bệnh nhân nhiễm HBV cần được tập trung đặc biệt. Các chiến lược điều trị trong tương lai để đạt được ‘sự chữa khỏi’ bệnh và các chỉ điểm sinh học mới được thảo luận. II.Mở đầu Nhiễm virus viêm gan B (HBV) vẫn là vấn đề sức khỏe cộng đồng toàn cầu quan trọng với tỷ lệ bệnh tật và tử vong đáng kể. Thông tin mới về sinh bệnh học và xử trí nhiễm HBV đã có sẵn kể từ Hướng dẫn thực hành lâm sàng (CPG) của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan châu Âu (EASL) trước đây đã được chuẩn bị vào năm 2011 và công bố vào năm 2012. Mục tiêu của bản thảo này là cập nhật các khuyến cáo cho việc xử trí tối ưu nhiễm HBV. Để giữ bản thảo và đặc biệt là danh mục tài liệu tham khảo trong một độ dài hợp lý, chỉ những tài liệu tham khảo được công bố sau năm 2012 mới được xem xét, vì người đọc có thể tìm thấy các tài liệu tham khảo hỗ trợ cũ hơn trong các Hướng dẫn thực hành lâm sàng về HBV năm 2012 của EASL. Các Hướng dẫn thực hành lâm sàng không đề cập đầy đủ việc phòng ngừa bao gồm tiêm chủng. Ngoài ra, mặc dù sự hiểu biết ngày càng tăng, vẫn còn tồn tại những lĩnh vực không chắc chắn và do đó các bác sĩ lâm sàng, bệnh nhân và các cơ quan y tế công cộng phải tiếp tục đưa ra các lựa chọn dựa trên chứng cứ đang phát triển. 1
2. III.Cơ sở 1.Dịch tễ học và gánh nặng y tế công cộng Khoảng 240 triệu người là người mang HBV mạn tính (HBsAg), với sự khác biệt lớn theo vùng về các bệnh nhân có HBsAg dương tính giữa các mức độ bệnh dịch địa phương thấp (< 2%) và cao (> 8% ). Tỷ lệ hiện mắc đang giảm dần ở một số nước có bệnh dịch địa phương cao do sự cải thiện tình trạng kinh tế xã hội, các chương trình tiêm chủng phổ cập và có lẽ là các biện pháp điều trị kháng virus có hiệu quả. Tuy nhiên, sự di dân và di cư hiện đang làm thay đổi tỷ lệ hiện mắc và tỷ lệ mắc mới tại một số nước có bệnh dịch địa phương thấp ở châu Âu (ví dụ Ý, Đức), do tỷ lệ hiện mắc HBsAg cao hơn ở người di cư và người tị nạn từ châu Âu so với dân bản xứ. Ngay cả với các chương trình tiêm chủng phổ cập, không thể phòng ngừa đáng kể các trường hợp nhiễm HBV cấp tính, đặc biệt là ở các nhóm dân số có nguy cơ cao. Số trường hợp tử vong liên quan đến HBV do xơ gan và/hoặc ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) tăng 33% từ năm 1990-2013, liên quan đến > 686.000 trường hợp năm 2013 trên toàn thế giới. 2.Virus học và sinh bệnh học miễn dịch Chu kỳ sống của virus Virus viêm gan B ở người thuộc họ Hepadnaviridae gồm các virus DNA nhỏ, có vỏ bọc, chủ yếu hướng gan. Ở vật chủ, virus sao chép và lắp ráp hoàn toàn trong tế bào gan, và các virion được phóng thích không gây bệnh tế bào thông qua con đường bài tiết của tế bào gan. Genome của virus cho thấy một tổ chức cực kỳ chặt. DNA nhỏ (3,2 kb), chuỗi đôi một phần, vòng tháo xoắn (rc) có đặc điểm 4 khung đọc mở mã hóa 7 protein: HBeAg (kháng nguyên vỏ HBV, protein dimer tiết), HBcAg (kháng nguyên lõi HBV, protein capsid của virus), HBV Pol/RT (polymerase, hoạt tính của enzym phiên mã ngược), PreS1/PreS2/HBsAg (glycoprotein lớp vỏ bề mặt lớn, trung bình và nhỏ), và HBx (kháng nguyên x HBV, điều hòa sự phiên mã cần thiết cho việc bắt đầu nhiễm virus). Sau khi virus xâm nhập vào tế bào gan, nucleocapsid HBV được vận chuyển đến nhân để phóng thích rcDNA genome. Trong nhân tương rcDNA được chuyển đổi thành một DNA đóng vòng cộng hóa trị (cccDNA), được bao bọc bởi histone để tạo thành một cấu trúc episome chromatin. Sau đó nó đóng vai trò như một mẫu phiên mã cho tất cả các bản phiên mã của virus được dịch mã thành các protein virus khác nhau. Bên cạnh việc mã hóa protein capsid và polymerase của virus, RNA pregenome (tiền genome) được chuyển mã ngược lại thành rcDNA mới bên trong capsid của virus. DNA chứa các nucleocapsid trong tế bào chất được quay vòng vào nhân để duy trì kho chứa cccDNA, hoặc được bao bọc và tiết ra thông qua lưới nội bào tương. Ngoài các virion truyền nhiễm hoàn chỉnh (đường kính 42 nm), các tế bào bị nhiễm tạo ra một lượng lớn các hạt virus con cỡ 22 nm hình cầu hoặc hình sợi, không genome, không lây nhiễm. Sự tích hợp genome của virus vào genome của vật chủ có thể xảy ra ngẫu nhiên, không đòi hỏi sự sao chép của virus nhưng nó là một trong những cơ chế quan trọng liên quan đến sự chuyển đổi tế bào gan. Biến đổi di truyền của virus viêm gan B (HBV) Việc thiếu hoạt động đọc và sửa enzym phiên mã ngược dẫn đến các đột biến thường gặp của genome virus. 2
3. Sinh bệnh học miễn dịch Trong các trường hợp nhiễm khuẩn cấp tính, đáp ứng của hệ thống miễn dịch bẩm sinh và thích nghi với HBV là hiệu quả và kịp thời. Sự làm sạch virus liên quan đến sự cảm ứng phản ứng tế bào T thích nghi mạnh mẽ tạo ra tác dụng kháng virus cả phụ thuộc và không phụ thuộc vào sự phân giải tế bào thông qua biểu hiện của các cytokine kháng virus cũng như sự cảm ứng tế bào B tạo ra kháng thể trung hòa ngăn ngừa sự lây lan của virus. Sự luân chuyển tế bào gan do chết tế bào bị nhiễm virus dẫn đến làm giảm cccDNA. Lịch sử tự nhiên và danh pháp mới cho các tình trạng mạn tính Lịch sử tự nhiên và đánh giá bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính Các chỉ điểm HBV Bệnh gan Thông số sinh hóa: ALT HBsAg Chỉ điểm xơ hóa: các chỉ điểm xơ hóa HbeAg/anti-Hbe không xâm lấn (đo độ đàn hồi hoặc HBV DNA chỉ điểm sinh học) hoặc sinh thiết gan trong các trường hợp chọn lọc HBeAg dương tính HBeAg âm tính Nhiễm Viêm gan mạn Nhiễm khuẩn Viêm gan mạn tính khuẩn mạn tính mạn tính tính HBsAg Cao Cao/trung bình Thấp Trung bình HBeAg Dương tính Dương tính Âm tính Âm tính HBV DNA >107 IU/ml 104-107 IU/ml 2.000 IU/ml ALT Bình Tăng cao Bình thường Tăng cao* thường Bệnh gan Không Trung bình/ Không có Trung bình/nặng có/tối thiểu nặng Thuật ngữ cũ Miễn dịch Phản ứng Người mang mầm Viêm gan mạn miễn dịch bệnh không có tính HBeAg dương hoạt tính HBeAg âm tính tính Hình 1. Lịch sử tự nhiên và đánh giá bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính dựa trên HBV và các chỉ điểm bệnh gan. * Liên tục hoặc cách quãng. °°Nồng độ HBV DNA có thể từ 2.000- 20.000 IU/ml ở một số bệnh nhân mà không có dấu hiệu viêm gan mạn tính. 4.Đánh giá ban đầu các đối tượng nhiễm HBV mạn tính 3
4. (1) Việc đánh giá mức độ nặng của bệnh gan là điều quan trọng để xác định bệnh nhân nhằm điều trị và giám sát ung thư biểu mô tế bào gan. Điều này dựa trên khám thực thể và các thông số sinh hóa (aspartate aminotransferase [AST] và ALT, gamma-glutamyl transpeptidase [GGT], phosphatase kiềm, bilirubin, albumin và gamma globulin huyết thanh, công thức máu toàn phần và thời gian prothrombin). Khuyến cáo siêu âm gan qua đường bụng ở tất cả các bệnh nhân. Nên thực hiện sinh thiết gan hoặc một xét nghiệm không xâm lấn để xác định hoạt động của bệnh trong trường hợp các chỉ điểm sinh hóa và HBV cho thấy kết quả không đi đến kết luận. Trong số các phương pháp không xâm lấn, bao gồm đo độ cứng của gan và các chỉ điểm sinh học trong huyết thanh về xơ hóa gan, việc sử dụng kỹ thuật đo độ đàn hồi thoáng qua hầu hết đã được nghiên cứu và dường như mang lại độ chính xác chẩn đoán cao hơn trong việc phát hiện xơ gan. Độ chính xác chẩn đoán của tất cả các phương pháp không xâm lấn là tốt hơn ngoại trừ khẳng định xơ hóa tiến triển hoặc xơ gan. Các kết quả của đo độ đàn hồi thoáng qua có thể bị nhiễu do viêm nặng có liên quan đến nồng độ ALT cao. (2) Việc phát hiện HBeAg và anti-HBe (kháng thể kháng HBe) là cần thiết để xác định giai đoạn nhiễm HBV mạn tính. (3) Đo nồng độ HBV DNA trong huyết thanh là cần thiết để chẩn đoán, xác định giai đoạn nhiễm khuẩn, quyết định điều trị và theo dõi bệnh nhân sau đó. (4) Định lượng HBsAg trong huyết thanh có thể hữu ích, đặc biệt là ở bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính có HBeAg âm tính và ở bệnh nhân được điều trị bằng interferon-alfa (IFNα). (5) HBV genotype là không cần thiết trong việc đánh giá ban đầu mặc dù có thể hữu ích trong việc lựa chọn bệnh nhân được điều trị bằng IFNα cung cấp thông tin tiên lượng về xác suất đáp ứng với liệu pháp IFNα và nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan. (6) Cần loại trừ một cách có hệ thống các bệnh đi kèm, bao gồm nghiện rượu, bệnh tự miễn, bệnh gan chuyển hóa do gan nhiễm mỡ hoặc viêm gan nhiễm mỡ và các nguyên nhân khác của bệnh gan mạn tính, bao gồm cả đồng nhiễm virus viêm gan D (HDV), virus viêm gan C (HCV) và virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV). (7) Cần thực hiện xét nghiệm kháng thể kháng virus viêm gan A (anti-HAV) và cần khuyên những bệnh nhân có anti-HAV âm tính nên tiêm chủng phòng HAV. IV.Hướng dẫn điều trị 1.Mục tiêu của điều trị Mục tiêu chính của điều trị cho bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính là cải thiện sự sống còn và chất lượng cuộc sống bằng cách phòng ngừa sự tiến triển của bệnh và do đó là phát triển ung thư biểu mô tế bào gan. Các mục tiêu bổ sung của liệu pháp kháng virus là phòng ngừa lây truyền từ mẹ sang con, tái hoạt virus viêm gan B, phòng ngừa và điều trị các biểu hiện ngoài gan có liên quan đến HBV. 2.Tiêu chí của điều trị Khuyến cáo 4
5. _ Sự ức chế nồng độ HBV DNA dài hạn đại diện cho tiêu chí chính của tất cả các chiến lược điều trị hiện tại _ Sự mất HBeAg, có hoặc không có sự chuyển đổi huyết thanh anti-HBe, ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính (CHB) có HBeAg dương tính là một tiêu chí có giá trị, vì nó thường đại diện cho sự kiểm soát miễn dịch một phần về nhiễm HBV mạn tính _ Đáp ứng sinh hóa được xác định khi ALT trở về bình thường nên được xem như là một tiêu chí bổ sung, đạt được ở hầu hết các bệnh nhân có sự ức chế sao chép HBV dài hạn _ Mất HBsAg, có hoặc không có sự chuyển đổi huyết thanh anti-HBs, là tiêu chí tối ưu vì nó cho thấy sự ức chế mạnh sự sao chép HBV và biểu hiện protein của virus . Bảng 1. Phân độ chứng cứ và khuyến cáo (phỏng theo hệ thống GRADE). Cấp độ chứng cứ I Các nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng II-1 Các thử nghiệm có đối chứng, không ngẫu nhiên II-2 Các nghiên cứu đoàn hệ hoặc phân tích bệnh-chứng II-3 Các thử nghiệm hàng loạt nhiều lần, gây ấn tượng mạnh, không đối chứng III Ý kiến của các cơ quan có thẩm quyền, dịch tễ học mô tả Cấp độ khuyến cáo 1 Khuyến cáo mạnh: Các yếu tố ảnh hưởng đến sức mạnh của khuyến cáo bao gồm chất lượng của chứng cứ, các kết quả quan trọng đối với bệnh nhân được giả định và chi phí 2 Khuyến cáo yếu hơn: Biến động trong sự ưu tiên và giá trị, hoặc ít chắc chắn hơn: nhiều khả năng một khuyến cáo yếu được bảo đảm Khuyến cáo được thực hiện với sự chắc chắn ít hơn: chi phí cao hơn hoặc tiêu thụ nguồn lực nhiều hơn 3.Chỉ định điều trị Khuyến cáo _ Tất cả các bệnh nhân bị viêm gan B mạn tính có HBeAg dương tính hoặc âm tính, được xác định bởi HBV DNA (> 2000 IU/ml, ALT > giới hạn trên của mức bình thường (ULN) và/hoặc ít nhất là hoại tử gan hoặc xơ hóa gan trung bình nên được điều trị (Chứng cứ cấp độ I, khuyến cáo cấp độ 1). _ Những bệnh nhân bị xơ gan còn bù hoặc mất bù cần có sự điều trị, với bất kỳ nồng độ HBV DNA nào phát hiện được và bất kể nồng độ ALT (Chứng cứ cấp độ I, khuyến cáo cấp độ 1). _ Những bệnh nhân có HBV DNA > 20.000 IU/ml và ALT > 2 lần ULN nên bắt đầu điều trị bất kể mức độ xơ hóa (Chứng cứ cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1). 5
6. _ Những bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính, được xác định bởi nồng độ ALT bình thường liên tục và nồng độ HBV DNA cao, có thể được điều trị nếu họ trên 30 tuổi bất kể mức độ nặng của tổn thương gan về mô học (Chứng cứ cấp độ III, khuyến cáo cấp độ 2). _ Những bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính có HBeAg dương tính hoặc HBeAg âm tính và tiền sử gia đình về ung thư biểu mô tế bào gan hoặc xơ gan và có biểu hiện ngoài gan có thể được điều trị ngay cả khi các chỉ định điều trị điển hình không được đáp ứng (Chứng cứ cấp độ III, khuyến cáo cấp độ 2). 4.Theo dõi bệnh nhân hiện không điều trị Khuyến cáo _ Những bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính có HBeAg dương tính dưới 30 tuổi và không đáp ứng bất kỳ chỉ định điều trị nào ở trên nên được theo dõi ít nhất mỗi 3-6 tháng (Chứng cứ cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1). _ Những bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính có HBeAg âm tính và HBV DNA trong huyết thanh < 2.000 IU/ml không đáp ứng bất kỳ chỉ định điều trị nào ở trên nên được theo dõi 6-12 tháng một lần (Chứng cứ cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1). _ Những bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính có HBeAg âm tính và HBV DNA trong huyết thanh ≥ 2000 IU/ml không đáp ứng bất kỳ chỉ định điều trị nào ở trên nên được theo dõi 3 tháng một lần trong năm đầu tiên và 6 tháng một lần sau đó (Chứng cứ cấp độ III, khuyến cáo cấp độ 1). Chiến lược điều trị Nghi ngờ nhiễm HBV HBV dương tính HBV âm tính, anti-HBc dương tính Nhiễm HBV mạn tính1 Viêm gan B mạn tính (CHB) Không có chuyên gia theo dõi (không có dấu hiệu viêm gan mạn tính) ± xơ gan1 nhưng thông báo cho bệnh nhân và bác sĩ thực hành đa khoa về nguy cơ tiềm ẩn tái hoạt HBV Theo dõi (bao gồm HBsAg, HBeAg, HBV Bắt đầu điều trị bằng thuốc DNA, ALT, đánh giá xơ hóa) kháng virus không Xem xét Trong trường hợp ức chế miễn dịch, bắt Nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan, đầu dự phòng bằng thuốc kháng virus nguy cơ tái hoạt HBV, biểu hiện ngoài đường uống hoặc theo dõi Hình gan2. , Thuậtnguy cơ lây toán truyền xửHBV trí nhiễm HBV.có 1xem định nghĩa trong phần văn bản và Hình 1. 5.Định nghĩa về đáp ứng Đáp ứng có thể được chia thành đáp ứng virus, huyết thanh, sinh hóa và mô học. Tất cả các đáp ứng có thể được ước tính ở nhiều thời điểm trong và sau khi điều trị. Các định nghĩa về đáp ứng virus thay đổi theo thời gian (trong hoặc sau khi điều trị) và loại điều trị.1 6
7. Đáp ứng virus (1) Liệu pháp điều trị bằng chất tương tự nucleoside/nucleotide (NA) _ Đáp ứng virus trong khi điều trị bằng chất tương tự nucleoside/nucleotide (NA) được định nghĩa là HBV DNA không phát hiện được bằng xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase (PCR) nhạy với giới hạn phát hiện là 10 IU/ml. Không đáp ứng ban đầu được định nghĩa là giảm ít hơn 1 log10 về HBV DNA trong huyết thanh sau 3 tháng điều trị. Đáp ứng virus một phần được định nghĩa là giảm HBV DNA hơn 1 log10 IU/ml nhưng có thể phát hiện được HBV DNA sau ít nhất 12 tháng điều trị ở những bệnh nhân tuân thủ. Cơn bùng phát virus được định nghĩa là tăng nồng độ HBV DNA đã xác định hơn 1 log10 IU/ml so với nồng độ DNA HBV thấp nhất (giá trị thấp nhất) trong khi điều trị; nó có thể đi trước bùng phát về sinh hóa, được đặc trưng bởi sự tăng nồng độ ALT. Sự kháng của HBV với chất tương tự nucleoside/nucleotide được đặc trưng bởi sự lựa chọn các biến thể HBV với các đột biến thay thế acid amin mang lại giảm tính nhạy cảm với chất tương tự nucleoside/nucleotide được dùng. _ Ở những bệnh nhân ngừng điều trị bằng chất tương tự nucleoside/nucleotide, đáp ứng virus kéo dài khi không điều trị có thể được định nghĩa là nồng độ HBV DNA trong huyết thanh < 2.000 IU/ml trong ít nhất 12 tháng sau khi kết thúc điều trị. (2) Liệu pháp PegIFNα _ Đáp ứng virus được định nghĩa là nồng độ HBV DNA trong huyết thanh < 2.000 IU/ml. Điều này thường được đánh giá lúc 6 tháng và khi kết thúc điều trị. _ Đáp ứng virus kéo dài khi không điều trị được định nghĩa là nồng độ HBV huyết thanh trong huyết thanh < 2.000 IU/ml trong ít nhất 12 tháng sau khi kết thúc điều trị. Đáp ứng về huyết thanh đối với HBeAg là mất HBeAg và có sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg, tức là mất HBeAg và phát triển anti-HBe (chỉ đối với những bệnh nhân có HBeAg dương tính). Đáp ứng về huyết thanh đối với HBsAg là mất HBsAg và có sự chuyển đổi huyết thanh HBsAg, tức là mất HBsAg và phát triển anti-HBs (đối với tất cả các bệnh nhân). Đáp ứng sinh hóa được định nghĩa là nồng độ ALT trở về bình thường dựa trên giới hạn trên của mức bình thường (ULN) truyền thống (∼40 IU/lít). Vì hoạt tính của ALT thường dao động theo thời gian, cần phải theo dõi ít nhất 1 năm sau khi điều trị cùng với xác định ALT ít nhất 3 tháng một lần để xác nhận đáp ứng sinh hóa kéo dài khi không điều trị. Cần lưu ý rằng tỷ lệ đáp ứng sinh hóa kéo dài khi không điều trị đôi khi có thể rất khó đánh giá vì tăng ALT thoáng qua trước khi sự thuyên giảm về sinh hóa kéo dài có thể xảy ra ở một số bệnh nhân viêm gan B mạn tính trong năm đầu tiên sau khi ngừng điều trị. Trong những trường hợp như vậy, tiếp tục theo dõi chặt chẽ ALT ít nhất 2 năm sau khi tăng ALT dường như là hợp lý để xác nhận sự thuyên giảm sinh hóa kéo dài khi không điều trị. Đáp ứng về mô học được định nghĩa là giảm hoạt động viêm hoại tử (≥ 2 điểm về chỉ số hoạt động mô học hoặc hệ thống của Ishak) mà không làm trầm trọng thêm sự xơ hóa so với các kết quả mô học trước điều trị. 7
8. 6.Điều trị nucleoside/nucleotide đối với bệnh nhân bị viêm gan B mạn tính (CHB) chưa từng được điều trị Hiệu quả Khuyến cáo Việc sử dụng dài hạn chất tương tự nucleoside/nucleotide mạnh có rào cản cao đối với sự đề kháng là lựa chọn điều trị bất kể mức độ nặng của bệnh gan (Chứng cứ cấp độ I, khuyến cáo cấp độ 1). _ Phác đồ điều trị ưu tiên là ETV, TDF và ATA dưới dạng đơn trị liệu (Chứng cứ cấp độ I, khuyến cáo cấp độ 1). _ Không khuyến cáo dùng LAM, ADV và TBV trong điều trị viêm gan B mạn tính (Chứng cứ cấp độ I, khuyến cáo cấp độ 1). Bảng 2. Các khái niệm và đặc điểm chính của các chiến lược điều trị viêm gan B mạn tính hiện tại. Đặc điểm PegIFNα ETV, TDF, TAF Đường dùng Tiêm dưới da Dùng đường uống Thời gian điều trị 48 tuần Dài hạn cho đến khi mất HBsAg (có thể xem xét ngừng chất tương tự nucleoside/ nucleotide sau vài năm trong các trường hợp được lựa chọn)1 Khả năng dung Thấp Cao nạp Mối quan tâm về Sự dai dẳng của các phản ứng bất Có thể không (không chắc chắn về chức độ an toàn dài lợi rất hiếm gặp trong khi điều trị năng thận, các bệnh về xương đối với một hạn (tâm thần, thần kinh, nội tiết) số chất tương tự nucleoside/nucleotide) Chống chỉ định Nhiều (tức là bệnh mất bù, những Không có (điều chỉnh liều theo tốc độ lọc bệnh đi kèm, v.v...) của cầu thận ước tính (eGFR)2) Chiến lược Cảm ứng sự kiểm soát miễn dịch Ngừng viêm gan và sự tiến triển bệnh dài hạn bằng điều trị hữu hạn bằng cách ức chế sự sao chép của virus Mức độ ức chế Trung bình (mô hình đáp ứng biến Cao phổ biến virus đổi) Ảnh hưởng đến Trung bình, tùy thuộc vào đặc Thấp trong năm đầu tiên, tăng lên đến sự mất HBeAg điểm ban đầu trung bình trong quá trình điều trị dài hạn 8
9. Ảnh hưởng đến Thay đổi, tùy thuộc vào đặc điểm Thấp: tăng dần theo thời gian điều trị ở nồng độ HBsAg ban đầu (về tổng thể cao hơn so bệnh nhân có HBeAg dương tính3; thường với chất tương tự nucleoside/ rất thấp ở bệnh nhân có HBeAg âm tính nucleotide) Nguy cơ tái phát Thấp đối với những bệnh nhân có Trung bình nếu điều trị củng cố được sau khi ngừng đáp ứng kéo dài lúc 6-12 tháng sau cung cấp sau khi chuyển đổi huyết thanh điều trị khi điều trị HBeAg. Cao đối với bệnh nhân có HBeAg âm tính Quy tắc ngừng Có Không điều trị sớm Nguy cơ phát Không Từ tối thiểu cho đến không có4 triển kháng virus PegIFNα: pegylated interferon alfa; ETV: entecavir; TDF: tenofovir disoproxil fumarate; TAF: tenofovir alafenamide; NA: chất tương tự nucleoside/nucleotide (nucleoside/chất tương tự nucleotide); eGFR: tốc độ lọc của cầu thận ước tính (estimated glomerular filtration rate). 1 Xem phần ‘Các chiến lược điều trị’. 2 Điều chỉnh liều ở bệnh nhân có eGFR <50 ml/phút đối với tất cả chất tương tự nucleoside/nucleotide, ngoại trừ TAF (không có khuyến cáo về liều cho TAF ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin (CrCl) <15 ml/phút không được thẩm phân máu). 3 Một trạng thái ổn định về đáp ứng huyết thanh học đã được quan sát vượt quá năm điều trị thứ 4. 4 Cho đến nay không phát hiện sự phát triển kháng TDF hoặc TAF. 1 năm 2 năm 3 năm 4 năm 5 năm Hình 3. Tỷ lệ tích lũy về sự kháng của HBV với lamivudine (LAM), adefovir (ADV), entecavir (ETV), telbivudine (TBV), tenofovir (TDF) và tenofovir alafenamide (TAF) trong các thử nghiệm then chốt ở những bệnh nhân viêm gan B mạn tính chưa từng được điều trị bằng nucleoside/nucleotide (So sánh dữ liệu hiện có - không phải từ các nghiên cứu so sánh đối đầu). Không có chứng cứ về sự kháng thuốc đã được cho thấy sau 8 năm điều trị bằng TDF.69 *Theo dõi bệnh nhân được điều trị bằng entecavir (ETV), tenofovir disoproxil fumarate (TDF) hoặc tenofovir alafenamide (TAF) 9
10. Khuyến cáo _ Tất cả các bệnh nhân được điều trị bằng chất tương tự nucleoside/nucleotide nên được theo dõi bằng các đánh giá định kỳ bao gồm ALT và HBV DNA huyết thanh (Chứng cứ cấp độ I, khuyến cáo cấp độ 1). _ Những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh thận được điều trị bằng bất kỳ chất tương tự nucleoside/nucleotide nào và tất cả bệnh nhân bất kể nguy cơ về thận được điều trị bằng TDF nên được theo dõi thận định kỳ, bao gồm ít nhất là tốc độ lọc của cầu thận ước tính (eGFR) và nồng độ phosphate huyết thanh (Chứng cứ cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1). _ Những bệnh nhân đang dùng TDF có nguy cơ phát triển và/hoặc có bệnh thận hoặc xương từ trước nên được xem xét chuyển sang dùng ETV hoặc TAF, tùy thuộc vào lần sử dụng LAM trước đó (Bằng chứng cấp độ II-2/I, khuyến cáo cấp độ 1). *Kết quả dài hạn trong khi điều trị bằng chất tương tự nucleoside/nucleotide Khuyến cáo _ Những bệnh nhân được điều trị dài hạn có hiệu quả bằng chất tương tự nucleoside/nucleotide cần được giám sát ung thư biểu mô tế bào gan (Chứng cứ cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1). _ Giám sát ung thư biểu mô tế bào gan là bắt buộc đối với tất cả các bệnh nhân xơ gan cũng như những bệnh nhân có điểm số nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan ở mức độ trung bình hoặc cao khi bắt đầu điều trị bằng chất tương tự nucleoside/nucleotide (Chứng cứ cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1). Bảng 3. Kết quả các nghiên cứu chính về điều trị viêm gan B mạn tính có HBeAg dương tính lúc 6 tháng sau 48 hoặc 52 tuần điều trị bằng pegylated interferon alfa (PegIFNα) và lúc 48 tuần hoặc 52 tuần điều trị bằng chất tương tự nucleoside/nucleotide. PegIFN Chất tương tự Chất tương tự nucleoside nucleotide PegIFNα2a PegIFNα2b LAM TBV ETV ADV TDF TAF Liều* 180 μg 100 μg 100 mg 600 mg 0,5 mg 10 mg 245 mg 25 mg Chuyển đổi huyết 32% 29% 16-18% 22% 21% 12 -18% 21% 10% thanh anti-HBe HBV DNA < 60- 14% 7% 36-44% 60% 67% 13 -21% 76% 64% 80 IU/ml ALT trở về bình 41% 32% 41-72% 77% 68% 48 -54% 68% 72% thường# Mất HBsAg 3% 7% 0-1% 0,5% 2% 0% 3% 1% Tài liệu tham khảo: xem Hướng dẫn thực hành lâm sàng (CPG) của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan châu Âu (EASL) năm 20121 đối với tất cả các loại thuốc ngoại trừ TAF.76 10