Hướng dẫn thực hành lâm sàng của EASL–EASD–EASO về điều trị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu

Nội dung text: Hướng dẫn thực hành lâm sàng của EASL–EASD–EASO về điều trị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu

1. Hướng dẫn thực hành lâm sàng của EASL–EASD–EASO ☆ về điều trị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan châu Âu (EASL)*, Hiệp hội nghiên cứu bệnh đái tháo đường châu Âu (EASD) và Hiệp hội nghiên cứu béo phì châu Âu (EASO) Mở đầu Hướng dẫn thực hành lâm sàng đề xuất các khuyến cáo trong việc chẩn đoán, điều trị và theo dõi bệnh nhân bị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) và là công trình của một nỗ lực chung của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan châu Âu (EASL), Hiệp hội nghiên cứu bệnh đái tháo đường châu Âu (EASD) và Hiệp hội nghiên cứu béo phì châu Âu (EASO). Các hướng dẫn này cập nhật một tuyên bố về quan điểm dựa trên Hội nghị đặc biệt của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan châu Âu (EASL) năm 2009 . Dữ liệu đã được truy xuất bởi sự tìm kiếm mở rộng cơ sở dữ liệu PubMed cho đến tháng 4 năm 2015. Các tuyên bố cuối cùng được phân độ theo mức độ chứng cứ và độ mạnh của khuyến cáo, có thể được điều chỉnh theo các quy định của địa phương và/hoặc năng lực của nhóm (Bảng 1) . Đặc biệt, việc sàng lọc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ở dân số có nguy cơ nên ở trong bối cảnh các nguồn lực hiện có, xem xét gánh nặng đối với hệ thống chăm sóc sức khỏe quốc gia và các điều trị hiệu quả còn hạn chế hiện nay. Tài liệu này nhằm mục đích cho cả việc sử dụng thực hành lẫn thúc đẩy việc nghiên cứu và kiến thức về bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ở người lớn, với sự tham chiếu đặc biệt đến bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ở trẻ em bất cứ khi nào cần thiết. Mục đích cuối cùng là để cải thiện việc chăm sóc bệnh nhân và nhận thức về tầm quan trọng của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, hỗ trợ các bên liên quan trong quá trình đưa ra quyết định bằng cách cung cấp dữ liệu dựa trên chứng cứ và cũng đưa vào xem xét gánh nặng điều trị lâm sàng đối với hệ thống chăm sóc sức khỏe. I.Định nghĩa Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) được đặc trưng bởi sự tích tụ chất béo ở gan quá mức đi kèm với sự kháng insulin (IR) và được xác định bởi sự hiện diện của nhiễm mỡ ở > 5% tế bào gan theo phân tích mô học hoặc bởi phân đoạn chất béo theo mật độ proton (cung cấp một ước tính phỏng chừng về phần khối lượng chất béo ở gan) > 5,6% được đánh giá bằng quang phổ cộng hưởng từ proton (1H-MRS) hoặc chụp cộng hưởng từ (MRI) chọn lọc định lượng chất béo/nước. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu bao gồm hai tình trạng bệnh lý khác biệt với các tiên lượng khác nhau: gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFL) và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH); trường hợp thứ hai bao gồm một phổ rộng về mức độ nặng của bệnh, bao gồm xơ hóa, xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) (Bảng 2). Việc chẩn đoán bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu đòi hỏi loại trừ cả nguyên nhân thứ phát và việc uống rượu hàng ngày ≥ 30 g đối với nam giới và ≥ 20 g đối với phụ nữ. Việc uống rượu nhiều hơn giới hạn này chỉ ra bệnh gan do rượu. Mối quan hệ giữa rượu và tổn thương gan tùy thuộc vào một số đồng yếu tố (loại đồ uống có rượu, cách thức uống rượu, thời gian uống rượu, tính nhạy cảm cá nhân/di truyền), làm cho các ngưỡng định lượng bình thường ít nhất là tùy ý một phần. Đặc biệt, những bệnh nhân uống lượng rượu vừa phải vẫn 1
2. có thể dễ bị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu nếu họ có các yếu tố nguy cơ về chuyển hóa. Đáng lưu ý, tác động tổng thể của các yếu tố nguy cơ về chuyển hóa đến tần suất nhiễm mỡ dường như cao hơn so với tác động tổng thể của rượu ở những bệnh nhân này. Chẩn đoán xác định viêm gan nhiễm mỡ không do rượu đòi hỏi phải sinh thiết gan. Bảng 1. Phân độ chứng cứ được sử dụng trong Hướng dẫn thực hành lâm sàng của EASL–EASD–EASO đối với bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) (phỏng theo hệ thống GRADE ). Phân độ chứng Chú thích Ký hiệu cứ Chất lượng cao Nghiên cứu thêm không có khả năng làm A thay đổi sự tin tưởng của chúng tôi trong việc ước tính hiệu quả Chất lượng trung Nghiên cứu thêm có thể ảnh hưởng quan B bình trọng đến sự tin tưởng của chúng tôi trong việc ước tính hiệu quả và có thể làm thay đổi sự ước tính hiệu quả Chất lượng thấp Nghiên cứu thêm rất có khả năng ảnh C hoặc rất thấp hưởng quan trọng đến sự tin tưởng của chúng tôi trong việc ước tính hiệu quả và có thể làm thay đổi sự ước tính hiệu quả. Bất kỳ ước tính nào về hiệu quả đều không chắc chắn Phân độ khuyến Chú thích Ký hiệu cáo Khuyến cáo mạnh Các yếu tố ảnh hưởng đến độ mạnh của 1 được bảo đảm khuyến cáo bao gồm chất lượng chứng cứ, các kết quả quan trọng đối với bệnh nhân được giả định và chi phí Khuyến cáo yếu Sự khác nhau trong những ưu tiên và giá 2 hơn trị, hoặc sự không chắc chắn nhiều hơn Khuyến cáo được tạo nên với sự kém chắc chắn; chi phí cao hơn hoặc sử dụng nguồn lực nhiều hơn Bảng 2. Phổ của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) và các bệnh đồng thời. Bệnh Phân nhóm Các bệnh đồng thời thường gặp nhất Bệnh gan nhiễm Gan nhiễm mỡ không do rượu ° Bệnh gan nhiễm mỡ do rượu mỡ không do rượu (NAFL) (AFLD) (NAFLD)* • Nhiễm mỡ đơn thuần ° Bệnh gan nhiễm mỡ do thuốc • Nhiễm mỡ và viêm tiểu thùy ° Gan nhiễm mỡ liên quan đến gan nhẹ virus viêm gan C (genotype 3) ° Các trường hợp khác 2
3. Viêm gan nhiễm mỡ không do • Bệnh nhiễm sắc tố sắt mô rượu (NASH) • Viêm gan tự miễn • Viêm gan nhiễm mỡ không do • Bệnh ở bụng rượu giai đoạn sớm: không • Bệnh Wilson xơ hóa hoặc xơ hóa nhẹ (F0- • Teo mô mỡ do không F1) có/giảm betalipoprotein máu • Viêm gan nhiễm mỡ không do • Thiểu năng tuyến yên, thiểu rượu kèm xơ hóa: Xơ hóa có năng tuyến giáp ý nghĩa (≥ F2) hoặc tiến triển • Thiếu ăn, dinh dưỡng (≥ F3, bắc cầu) đường tĩnh mạch • Viêm gan nhiễm mỡ không do • Sai sót bẩm sinh về chuyển rượu-Xơ gan (F4) hóa (Bệnh Wolman [thiếu Ung thư biểu mô tế bào gan hụt lysosomal acid lipase]) * Còn được gọi là bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu nguyên phát và liên quan với các yếu tố nguy cơ về chuyển hóa/các thành phần của hội chứng chuyển hóa: 1. Vòng eo ≥ 94/≥ 80 cm đối với nam giới/phụ nữ người da trắng. 2. Huyết áp động mạch ≥ 130/85 mmHg hoặc được điều trị đối với tăng huyết áp. 3. Glucose lúc đói ≥ 100 mg/dl (5,6 mmol/l) hoặc được điều trị đối với bệnh đái tháo đường type 2 (T2DM). 4. Triacylglycerol huyết thanh > 150 mg/dl (>1,7 mmol/l). 5. HDL cholesterol (cholesterol tỷ trọng caol) < 40/50 mg/dl đối với nam giới/phụ nữ (< 1,0/< 1,3 mmol/l). * Còn được gọi là bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) thứ phát. Lưu ý rằng bệnh gan nhiễm mỡ nguyên phát và thứ phát có thể tồn tại đồng thời ở từng bệnh nhân. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và bệnh gan nhiễm mỡ do rượu (AFLD) có thể tồn tại đồng thời ở những đối tượng có các yếu tố nguy cơ về chuyển hóa và thói quen uống rượu trên giới hạn an toàn. ^ Có thể xảy trong trường hợp không xơ gan và không có bằng chứng mô học của viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH), nhưng có các yếu tố nguy cơ về chuyển hóa cho thấy viêm gan nhiễm mỡ không do rượu "burned-out" (không hoạt động). Khuyến cáo • Những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ về kháng insulin (IR) và/hoặc các yếu tố nguy cơ về chuyển hóa (tức là béo phì hoặc hội chứng chuyển hóa [MetS]) nên được thực hiện các thủ thuật chẩn đoán về bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), tùy thuộc vào sự biểu hiện chất béo ở gan quá mức (A1) • Những người bị nhiễm mỡ nên được sàng lọc về các nguyên nhân thứ phát của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, bao gồm đánh giá cẩn thận về lượng rượu tiêu thụ. Nên luôn xem xét tương tác giữa lượng rượu tiêu thụ trung bình và các yếu tố chuyển hóa ở gan nhiễm mỡ (A1) • Cần xác định các bệnh gan mạn tính khác có thể tồn tại đồng thời với bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu vì điều này có thể dẫn đến tổn thương gan nặng hơn (B1) 3
4. II.Tỷ lệ lưu hành và tỷ lệ mắc mới Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu là rối loạn gan thường gặp nhất ở các nước phương Tây, ảnh hưởng đến 17–46% người lớn, với nhiều khác biệt tùy theo phương pháp chẩn đoán, tuổi, giới tính và chủng tộc. Bệnh song song với tỷ lệ lưu hành của hội chứng chuyển hóa (MetS) và các thành phần của nó, còn làm tăng nguy cơ bị bệnh tiến triển hơn, cả ở người lớn và trẻ em. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu cũng hiện diện ở 7% người có cân nặng bình thường (gầy), thường gặp hơn ở nữ giới, lúc trẻ tuổi và có các enzym gan bình thường. Tuy nhiên, bệnh gan của họ có thể tiến triển. Tỷ lệ mắc mới bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu hiếm khi được đánh giá. Tỷ lệ này là 20-86/1000 người-năm dựa trên sự tăng các enzym gan và/hoặc trên siêu âm (US), và 34/1000 người-năm bởi quang phổ cộng hưởng từ proton (1H-MRS) . Sự cần thiết phải sàng lọc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu trong cộng đồng đã được đặt thành vấn đề do chi phí xét nghiệm trực tiếp và gián tiếp cao, giá trị dự đoán của các xét nghiệm không xâm lấn thấp, nguy cơ của việc sinh thiết gan và thiếu các điều trị có hiệu quả . Tuy nhiên, dạng tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (tức là viêm gan nhiễm mỡ không do rượu), đặc biệt khi đi kèm với xơ hóa tiến triển, nên được xác định ở những bệnh nhân có nguy cơ (> 50 tuổi, bệnh đái tháo đường type 2 [T2DM] hoặc có hội chứng chuyển hóa), do ý nghĩa về mặt tiên lượng. Các nghiên cứu về lợi ích chi phí được xác nhận đối với các chương trình sàng lọc mở rộng được hết sức mong đợi. Tương tự như vậy, mặc dù sự phân nhóm gia đình có xảy ra, việc sàng lọc theo gia đình thường không được khuyến cáo, ngoại trừ trường hợp có các bệnh di truyền đã được xác định (ví dụ thiếu hụt lysosomal acid lipase). Khuyến cáo • Nên sàng lọc tất cả những người bị nhiễm mỡ về các đặc điểm của hội chứng chuyển hóa, không phụ thuộc vào enzym gan. Tất cả những người có enzym gan bất thường dai dẳng nên được sàng lọc về bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, vì bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu là lý do chính gây tăng enzym gan không mong muốn (A1) • Ở những đối tượng bị bệnh béo phì hoặc hội chứng chuyển hóa, việc sàng lọc về bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu bằng xét nghiệm enzym gan và/hoặc siêu âm nên là một phần của việc kiểm tra thường quy. Ở những người có nguy cơ cao (> 50 tuổi, bệnh đái tháo đường type 2, có hội chứng chuyển hóa), khuyến cáo nên phát hiện trường hợp bệnh tiến triển (tức là viêm gan nhiễm mỡ không do rượu kèm xơ hóa) (A2) III.Sinh bệnh học: Lối sống và gen Một chế độ ăn nhiều calo, thừa chất béo (bão hòa), carbohydrat tinh chế, đồ uống ngọt có đường, lượng tiêu thụ fructose cao và chế độ ăn phương Tây, tất cả đều đi kèm với tăng cân và béo phì, và gần đây hơn là bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Tiêu thụ nhiều fructose có thể làm tăng nguy cơ bị viêm gan nhiễm mỡ không do rượu và xơ hóa tiến triển, mặc dù sự liên quan có thể bị nhầm lẫn do lượng tiêu thụ calo quá mức hoặc lối sống không lành mạnh và thói quen ít vận động thường gặp hơn trong bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Khuyến cáo 4
5. • Lối sống không lành mạnh đóng vai trò quan trọng trong sự xuất hiện và tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Việc đánh giá chế độ ăn và thói quen hoạt động thể chất là một phần của việc sàng lọc toàn diện bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (A1) Một số gen biến đổi di truyền của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu đã được xác định , nhưng một số ít đã được xác nhận mạnh mẽ (Bảng 1 bổ sung). Sự liên quan di truyền đặc trưng nhất là với PNPLA3 (patatin-like phospholipase domain-containing 3), được xác định khởi đầu từ các nghiên cứu sự liên quan với toàn bộ genome và được xác nhận ở nhiều đoàn hệ và chủng tộc dưới dạng một gen biến đổi về mức độ nặng của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu trên toàn bộ phổ của bệnh về mô học . Gần đây, gen TM6SF2 (transmembrane 6 superfamily 2) đã được báo cáo là một gen biến đổi di truyền khác của bệnh và có thể có lợi ích lâm sàng hỗ trợ sự phân tầng nguy cơ đối với tỷ lệ mắc bệnh liên quan đến gan so với tỷ lệ mắc bệnh tim mạch. Biến thể PNPLA3 rs738409 cũng truyền tính nhạy cảm và ảnh hưởng đến mô hình mô học của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và sự xơ hóa ở trẻ em và thiếu niên béo phì . Một điểm số nguy cơ viêm gan nhiễm mỡ không do rượu dựa trên 4 đa hình đã được xác nhận ở trẻ em béo phì có tăng enzym gan . Khuyến cáo • Những người mang các biến thể PNPLA3 I148M và TM6SF2 E167K có hàm lượng chất béo gan cao hơn và tăng nguy cơ bị viêm gan nhiễm mỡ không do rượu. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu do các biến thể này không liên quan có hệ thống với các đặc điểm kháng insulin. Việc xác định genotype có thể được xem xét ở những bệnh nhân được chọn và các nghiên cứu lâm sàng nhưng không được khuyến cáo thường xuyên (B2) IV.Sinh thiết Sinh thiết gan là cần thiết để chẩn đoán viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) và là thủ thuật duy nhất đáng tin cậy để chẩn đoán phân biệt gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFL) với viêm gan nhiễm mỡ không do rượu, bất kể những hạn chế do thay đổi khi lấy mẫu . Gan nhiễm mỡ không do rượu bao gồm: a) nhiễm mỡ đơn độc, b) nhiễm mỡ kèm viêm tiểu thùy gan hoặc khoảng cửa, không căng phồng tế bào gan, hoặc c) nhiễm mỡ kèm căng phồng tế bào gan nhưng không viêm . Chẩn đoán viêm gan nhiễm mỡ không do rượu đòi hỏi sự hiện diện đồng thời của nhiễm mỡ, căng phồng tế bào gan và viêm tiểu thùy gan . Các đặc điểm mô học khác có thể quan sát thấy trong viêm gan nhiễm mỡ không do rượu nhưng không cần thiết cho việc chẩn đoán: viêm khoảng cửa, thâm nhiễm bạch cầu đa nhân, các thể Mallory- Denk, các thể tế bào của sự chết tế bào theo chương trình, các nhân không bào trong suốt, nhiễm mỡ vi không bào và ty thể khổng lồ. Xơ hóa quanh mao mạch hình sin cũng thường xảy ra, nhưng không phải là một phần của các tiêu chuẩn chẩn đoán; thuật ngữ viêm gan nhiễm mỡ không do rượu “ranh giới” (“borderline”) gây nhầm lẫn, không cần thiết và nên được bỏ đi. Thuật toán FLIP được thiết kế theo thời gian làm tăng sự đồng thuận của người quan sát và xác định chính xác mức độ căng phồng tế bào gan . "Viêm gan nhiễm mỡ không 5
6. do rượu "burned-out” (không hoạt động) mô tả sự thoái lui của bệnh tiến triển (nhiễm mỡ, viêm hoặc căng phồng tế bào gan) ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ về chuyển hóa. Hệ thống tính điểm số hoạt động của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAS) không nên được sử dụng để chẩn đoán viêm gan nhiễm mỡ không do rượu mà đúng hơn là để đánh giá mức độ nặng của bệnh, một khi chẩn đoán đã được thiết lập bằng cách đánh giá bệnh lý tổng thể. Mặc dù điểm số hoạt động của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu có tương quan với đánh giá aminotransferase và mô hình cân bằng nội môi về sự kháng insulin (HOMA-IR) , chúng có giá trị tiên lượng thấp . Điểm số về nhiễm mỡ, hoạt động và xơ hóa (SAF) là một lựa chọn thay thế với độ tái lặp tốt và cung cấp một mô tả chính xác và toàn diện hơn. Việc định giai đoạn xơ hóa tùy thuộc vào phân loại Kleiner (được sử dụng trong một mô hình đơn giản hóa về sự nhiễm mỡ, hoạt động và xơ hóa) . Ở trẻ em, viêm gan nhiễm mỡ không do rượu thể hiện nhiều đặc điểm được quan sát thấy ở người lớn, mặc dù sự phân bố các tổn thương có thể khác biệt. Viêm khoảng cửa là đặc điểm thường gặp, nhưng cũng có thể được quan sát thấy ở người lớn bị bệnh nặng hơn . Căng phồng tế bào gan và các thể Mallory-Denk chỉ thỉnh thoảng được quan sát thấy trong viêm gan nhiễm mỡ ở trẻ em, và viêm khoảng cửa mạn tính chiếm ưu thế . Dựa trên mô hình mô học đặc biệt, điểm số về mô học đặc hiệu (điểm số mô học trong bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ở trẻ em - PNHS) đã được xác định nhằm phân loại tốt hơn về các trẻ em bị/không bị viêm gan nhiễm mỡ không do rượu . V.Đánh giá không xâm lấn Các chỉ điểm không xâm lấn nên nhằm mục đích: i) trong các cơ sở điều trị ban đầu, xác định nguy cơ của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ở những người có tăng nguy cơ về chuyển hóa; ii) trong các cơ sở điều trị bậc hai và bậc ba, xác định những bệnh nhân có tiên lượng xấu hơn, ví dụ viêm gan nhiễm mỡ không do rượu nghiêm trọng; iii) theo dõi tiến triển của bệnh; iv) dự đoán đáp ứng với các can thiệp điều trị. Đạt được những mục tiêu này có thể làm giảm sự cần thiết sinh thiết gan. Nhiễm mỡ Lý do căn bản. Sự nhiễm mỡ nên được ghi nhận bất cứ khi nào bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu bị nghi ngờ là bệnh nguyên phát hoặc là tình trạng đồng thời. Nó cũng dự đoán bệnh đái tháo đường, biến cố tim mạch và tăng huyết áp động mạch trong tương lai. Trong thực hành lâm sàng, định lượng hàm lượng chất béo không được quan tâm ngoại trừ dưới dạng một yếu tố đại diện cho hiệu quả điều trị, và do đó thường không được khuyến cáo. Ở từng bệnh nhân, đặc biệt là ở các trung tâm điều trị bậc ba, sự nhiễm mỡ nên được xác định bằng chụp hình ảnh, tốt nhất là siêu âm, vì kỹ thuật này hiện có rộng rãi hơn và rẻ hơn tiêu chuẩn vàng là chụp cộng hưởng từ (MRI) (Bảng 2 bổ sung). Siêu âm có độ nhạy hạn chế và không phát hiện nhiễm mỡ một cách đáng tin cậy khi < 20% hoặc ở những người có chỉ số khối cơ thể (BMI) cao (> 40 kg/m2) . Mặc dù phụ thuộc vào người quan sát, siêu âm (hoặc chụp cắt lớp vi tính [CT] hoặc chụp cộng hưởng từ [MRI]) là kỹ thuật chẩn đoán mạnh mẽ nhiễm mỡ trung bình và nặng và cung cấp thông tin thêm về gan-mật, vì vậy siêu âm nên được thực hiện dưới dạng xét nghiệm chẩn đoán đầu tay. Tuy nhiên, đối với những nghiên cứu sàng lọc quy mô lớn hơn, các chỉ điểm sinh học trong huyết thanh được ưa thích hơn, do tính khả dụng và chi phí của việc chụp hình ảnh ảnh hưởng đáng kể đến tính khả thi (Bảng 3 bổ sung). Điểm số nhiễm mỡ được xác nhận tốt nhất là chỉ số gan nhiễm mỡ (FLI), điểm số 6
7. SteatoTest® và điểm số chất béo ở gan trong bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu; tất cả đều đã được xác nhận bên ngoài trong nhóm bệnh nhân nói chung hoặc ở những người béo phì độ 3 và dự đoán có tính thay đổi các kết quả/tỷ lệ tử vong do chuyển hóa, gan và tim mạch. Những điểm số này có liên quan với sự kháng insulin và dự đoán đáng tin cậy sự hiện diện, không phải mức độ nặng, của nhiễm mỡ . Một kỹ thuật chụp hình ảnh khác - thông số giảm âm được kiểm soát (CAP), có thể chẩn đoán sự nhiễm mỡ, nhưng khả năng còn hạn chế trong việc phân biệt các cấp độ về mô học và chưa bao giờ được so sánh với sự nhiễm mỡ được đo bằng quang phổ cộng hưởng từ proton (1H-MRS). Ngoài ra, dữ liệu từ những nghiên cứu so sánh thông số giảm âm được kiểm soát với siêu âm không đi đến kết luận được. Do đó cần có thêm dữ liệu để xác định vai trò của thông số giảm âm được kiểm soát. Khuyến cáo • Siêu âm là thủ thuật chẩn đoán đầu tay được ưa thích hơn để chụp hình ảnh bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu vì nó cung cấp thông tin thêm cho chẩn đoán (A1) • Bất cứ khi nào công cụ chụp hình ảnh không có sẵn hoặc không khả thi (ví dụ các nghiên cứu dịch tễ quy mô lớn), các chỉ điểm sinh học trong huyết thanh và điểm số là lựa chọn thay thế có thể chấp nhận được trong việc chẩn đoán nhiễm mỡ (B2) • Ước tính định lượng chất béo trong gan có thể chỉ đạt được bằng kỹ thuật quang phổ cộng hưởng từ proton (1H-MRS). Kỹ thuật này có giá trị trong các thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu thực nghiệm nhưng đắt tiền và không được khuyến cáo trong bối cảnh lâm sàng (A1) Gan nhiễm mỡ, Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) Lý do căn bản. Việc chẩn đoán viêm gan nhiễm mỡ không do rượu cung cấp thông tin tiên lượng quan trọng và chỉ ra sự tăng nguy cơ tiến triển xơ hóa, xơ gan và có thể có bệnh gan đi kèm (ung thư biểu mô tế bào gan - HCC). Nó cũng có thể thúc đẩy theo dõi chặt chẽ hơn và có thể là một nhu cầu lớn hơn về điều trị mạnh hơn. Các đánh giá lâm sàng, sinh hóa và chụp hình ảnh không thể phân biệt viêm gan nhiễm mỡ không do rượu với nhiễm mỡ. Các mảnh cytokeratin-18 (CK-18), được tạo ra trong quá trình chết của tế bào (các mảnh M65) hoặc chết tế bào theo chương trình (các mảnh M30), có độ chính xác vừa phải trong việc chẩn đoán viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (độ nhạy 66%, tính đặc hiệu 82%). Những thay đổi về CK-18 song song với sự cải thiện về mô học nhưng không thể hiện tốt hơn so với alanine transaminase (ALT) trong việc xác định những người đáp ứng về mô học. Cho đến nay, các xét nghiệm không xâm lấn không được xác nhận trong việc chẩn đoán viêm gan nhiễm mỡ không do rượu. Khuyến cáo • Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu phải được chẩn đoán bằng sinh thiết gan cho thấy sự nhiễm mỡ, căng phồng tế bào gan và viêm tiểu thùy gan (A1) Xơ hóa 7
8. Lý do căn bản. Xơ hóa là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất trong trường hợp bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và tương quan với các kết quả và tỷ lệ tử vong liên quan đến gan [24]. Sự hiện diện của xơ hóa tiến triển xác định bệnh nhân cần được nghiên cứu sâu về gan, bao gồm, trên cơ sở từng trường hợp, sinh thiết để khẳng định và các điều trị mạnh. Cũng cần theo dõi diễn tiến xơ hóa ở các khoảng thời gian thay đổi. Nhiều chỉ điểm huyết thanh đã cho thấy độ chính xác về chẩn đoán chấp chận được như được xác định bởi diện tích dưới đường cong đặc trưng hoạt động của bộ phận thu nhận (AUROC) > 0,8 (Bảng 3 bổ sung) . Điểm số xơ hóa của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NFS) và chỉ số FIB-4 (fibrosis 4 calculator) đã được thẩm định bên ngoài ở những nhóm bệnh nhân bị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu khác biệt về chủng tộc, với các kết quả đồng nhất. Điểm số xơ hóa của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, chỉ số FIB-4, tăng xơ hóa gan (ELF) và FibroTest®) dự đoán tỷ lệ tử vong toàn bộ, tỷ lệ tử vong tim mạch và tỷ lệ tử vong liên quan đến gan. Điểm số xơ hóa của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NFS) dự đoán đái tháo đường xảy ra bất ngờ và những thay đổi về NFS liên quan với tỷ lệ tử vong. Các xét nghiệm thể hiện tốt nhất trong việc phân biệt xơ hóa tiến triển (≥ F3) so với xơ hóa không tiến triển nhưng không có ý nghĩa (≥ F2) hoặc bất kỳ xơ hóa (≥ F1) so với không bị xơ hóa. Điều quan trọng là các giá trị dự đoán âm tính (NPV) để loại trừ xơ hóa nặng cao hơn so với các giá trị dự đoán dương tính tương ứng (PPV) [36,37]; do đó các xét nghiệm không xâm lấn có thể được sử dụng đáng tin cậy trong phân tầng nguy cơ hàng đầu để loại trừ bệnh nặng. Tuy nhiên, các giá trị dự đoán tùy thuộc vào tỷ lệ lưu hành và phần lớn các nghiên cứu này đã được tiến hành ở các trung tâm bậc ba là nơi xác suất xơ hóa tiến triển trước xét nghiệm cao hơn so với trong cộng đồng. Trong số các kỹ thuật chụp hình ảnh, kỹ thuật đo độ đàn hồi thoáng qua thể hiện tốt hơn đối với xơ gan (F4) so với xơ hóa nặng (F3). Kỹ thuật đo độ đàn hồi có tỷ lệ kết quả dương tính giả cao hơn so với các kết quả âm tính giả và giá trị dự đoán âm tính (NPV) cao hơn so với giá trị dự đoán dương tính (PPV), do đó khả năng chẩn đoán xơ hóa bắt cầu hoặc xơ gan không đủ cho việc đưa ra quyết định lâm sàng. Nhược điểm chính của kỹ thuật đo độ đàn hồi thoáng qua là các kết quả không đáng tin cậy khi có chỉ số khối cơ thể (BMI) cao và/hoặc độ dày nếp gấp ngực cao. Trong một loạt khảo sát ở người châu Âu không chọn lọc, quy mô lớn, lên đến 20% những trường hợp thăm khám đã có kết quả không đáng tin cậy, chủ yếu ở những bệnh nhân béo phì bị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Đầu dò XL nên được sử dụng ở những bệnh nhân này để giảm tỷ lệ thất bại mà vẫn còn cao (35%) . Không có sự đồng thuận về các ngưỡng hoặc chiến lược để sử dụng trong thực hành lâm sàng khi cố gắng để tránh sinh thiết gan. Một số dữ liệu cho thấy sự kết hợp kỹ thuật đo độ đàn hồi và các chỉ điểm huyết thanh thể hiện tốt hơn so với chỉ dùng một trong hai kỹ thuật. Điều quan trọng là dữ liệu theo thời gian tương quan với những thay đổi về mức độ nặng theo mô học và trong các phép đo không xâm lấn là cần thiết khẩn cấp. Khuyến cáo • Các chỉ điểm sinh học và điểm số xơ hóa, cũng như đo độ đàn hồi thoáng qua, là những thủ thuật không xâm lấn chấp nhận được trong việc xác định các trường hợp có nguy cơ xơ hóa/xơ gan tiến triển thấp (A2). Việc kết hợp các chỉ điểm sinh học/điểm số xơ hóa và đo độ đàn hồi thoáng qua có thể đưa đến bổ sung tính chính xác cho chẩn đoán và có thể tránh phải thực hiện một số trường hợp sinh thiết gan để chẩn đoán (B2) 8
9. • Theo dõi sự tiến triển xơ hóa trong thực hành lâm sàng có thể dựa trên sự kết hợp của các chỉ điểm sinh học/điểm số xơ hóa và đo độ đàn hồi thoáng qua, mặc dù chiến lược này đòi hỏi phải có sự thẩm định (C2) • Việc xác định xơ hóa hoặc xơ gan tiến triển bằng các chỉ điểm sinh học huyết thanh/điểm số xơ hóa và/hoặc đo độ đàn hồi thoáng qua ít chính xác và cần phải được khẳng định bằng sinh thiết gan, theo bối cảnh lâm sàng (B2) • Ở những bệnh nhân được lựa chọn có nguy cơ cao tiến triển bệnh gan, việc theo dõi nên bao gồm sinh thiết gan lặp lại sau ít nhất 5 năm theo dõi (C2) Xét nghiệm không xâm lấn trong bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) ở trẻ em Bản tuyên bố về quan điểm của Hội Tiêu hóa, Gan học và Dinh dưỡng Nhi khoa châu Âu (ESPGHAN), Ủy ban Gan học gần đây đã mô tả các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ở trẻ em . Ở trẻ em béo phì, nên luôn nghi ngờ bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu: nồng độ aminotransferase tăng và khả năng tăng âm ở gan đáng đánh giá sâu hơn và loại trừ các nguyên nhân khác về bệnh gan. Do độ nhạy kém của các xét nghiệm này ở trẻ em thừa cân/béo phì, các chỉ điểm không xâm lấn và những kỹ thuật chụp hình ảnh là bước chẩn đoán dầu tiên. Khuyến cáo • Ở trẻ em, các kỹ thuật dự đoán xơ hóa, bao gồm đo độ đàn hồi, chụp hình ảnh theo kỹ thuật tạo hình xung lực xạ âm (ARFI) và các chỉ điểm sinh học huyết thanh có thể giúp làm giảm số lượng sinh thiết (B2) VI.Rối loạn chuyển hóa thường gặp liên quan với bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu có liên quan chặt chẽ với kháng insulin không chỉ ở gan mà còn ở cơ và các mô mỡ , và còn với hội chứng chuyển hóa, được xác định là một nhóm của bất kỳ 3 trong 5 đặc điểm sau đi kèm với kháng insulin: giảm dung nạp glucose lúc đói (IFG) hoặc bệnh đái tháo đường type 2, tăng triglycerid máu, giảm lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-cholesterol) (điều chỉnh theo giới), tăng vòng eo (điều chỉnh theo chủng tộc) và huyết áp cao . Do tất cả các thành phần của hội chứng chuyển hóa tương quan với hàm lượng chất béo ở gan, không phụ thuộc vào chỉ số khối cơ thể, sự hiện diện của hội chứng chuyển hóa ở bất kỳ bệnh nhân nào nên dẫn đến một đánh giá về nguy cơ bị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và ngược lại sự hiện diện của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu nên dẫn đến một đánh giá tất cả các thành phần của hội chứng chuyển hóa. Sự tích tụ triacylglycerol ở gan đi kèm với chuyển hóa năng lượng ở gan bất thường và giảm ức chế sản xuất glucose ở gan và lipoprotein tỷ trọng rất thấp qua trung gian insulin , dẫn đến tăng đường huyết, tăng triglycerid máu và tăng insulin máu. Ở những người không bị đái tháo đường, sản phẩm glucose lúc đói (tính bằng mmol/l) và insulin (tính bằng mU/ml), chia cho 22,5 (HOMA-IR) có thể đóng vai trò như là đại diện cho sự kháng insulin [48] và do đó là một lựa chọn thay thế chấp nhận được cho xét nghiệm động học đắt tiền hơn và tốn thời gian hơn. Sự tiến triển của bệnh gan có liên quan với các bất thường về chuyển hóa tồn tại dai dẳng hoặc xấu đi, bao gồm HOMA-IR . Tuy nhiên, giá trị của HOMA-IR tùy thuộc vào khả 9
10. năng tiết insulin để thích ứng với kháng insulin, đặt ra vấn đề về tính phù hợp của nó trong trường hợp đái tháo đường rõ rệt. Hơn nữa, các xét nghiệm đo insulin rất thay đổi và không có sự đồng thuận nào về ngưỡng xác định kháng insulin bằng cách sử dụng HOMA-IR. Khuyến cáo • HOMA-IR cung cấp một ước tính đại diện về kháng insulin ở những người không bị đái tháo đường và do đó có thể được khuyến cáo với điều kiện là các giá trị tham chiếu đã được thiết lập (A1) • HOMA-IR có sử dụng hạn chế đối với việc chẩn đoán bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ về chuyển hóa. Nó có thể khẳng định độ nhạy insulin thay đổi, do đó ủng hộ chẩn đoán bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu liên quan với kháng insulin trong trường hợp không chắc chắn về mặt chẩn đoán (ví dụ nhiễm mỡ được xác định bằng siêu âm với thể trọng bình thường) (B2) • Trong thời gian theo dõi, HOMA-IR có thể giúp xác định các bệnh nhân có nguy cơ bị viêm gan nhiễm mỡ không do rượu hoặc sự tiến triển xơ hóa ở những trường hợp được chọn. Sự cải thiện HOMA-IR trong giảm cân có thể chỉ ra sự cải thiện về chuyển hóa có thể có lợi đối với bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (C2) Béo phì Chỉ số khối cơ thể và vòng eo, một đo lường về béo phì nội tạng, liên quan rõ rệt với sự hiện diện của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và dự đoán bệnh tiến triển, đặc biệt ở người cao tuổi. Một tỷ lệ lớn các bệnh nhân xơ gan không rõ nguồn gốc có tỷ lệ cao các yếu tố nguy cơ về chuyển hóa , cho thấy đa số các trường hợp xơ gan không rõ nguồn gốc là viêm gan nhiễm mỡ không do rượu "burned-out” (không hoạt động). Các bệnh đi kèm thường gặp của béo phì, như đái tháo đường type 2 và ngưng thở lúc ngủ , hội chứng buồng trứng đa nang và các rối loạn nội tiết khác (giảm năng tuyến sinh dục), đưa đến tỷ lệ lưu hành và mức độ nặng của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu cao hơn. Điều quan trọng là các bệnh nhân có chỉ số khối cơ thể < 30 kg/m2 (hoặc thậm chí < 25 kg/m2) nhưng có sự tích tụ chất béo nội tạng hoặc mô mỡ rối loạn chức năng có thể biểu hiện bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu có/không có các enzym bất thường [44,55]. Khái niệm những người béo phì "khỏe mạnh về chuyển hóa" hiện đang được sử dụng nên được xem xét thận trọng do họ có thể cho thấy biểu hiện gen tương đồng với những bệnh nhân béo phì bị thay đổi về chuyển hóa và có thể có xét nghiệm gan thay đổi và các kết quả sức khỏe bất lợi khi được khảo sát theo thời gian . Khuyến cáo • Theo dõi là điều bắt buộc đối với trường hợp béo phì, đó là phenotype chính và là tình trạng nguy cơ đối bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, được thúc đẩy bởi sự kháng insulin và cũng làm tăng nguy cơ bệnh tiến triển (A1) • Hầu hết những người gầy bị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu cho thấy sự kháng insulin và sự phân bố chất béo cơ thể bị biến đổi mặc dù họ có rối loạn chuyển hóa ít nặng hơn so với những người thừa cân bị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Tuy nhiên, cần theo dõi do tiến triển bệnh có thể có (B2) 10