Hướng dẫn điều trị viêm gan C mạn tính

Nội dung text: Hướng dẫn điều trị viêm gan C mạn tính

1. Hướng dẫn điều trị viêm gan C mạn tính Lược dịch theo Khuyến cáo của Hiệp hội Nghiên cứu bệnh gan châu Âu (EASL) về điều trị viêm gan C năm 2015 Mở đầu Nhiễm virus viêm gan C (HCV) là một trong những nguyên nhân chính gây bệnh gan mạn tính trên khắp thế giới. Số người bị nhiễm virus mạn tính khắp thế giới ước tính khoảng 160 triệu người, nhưng hầu hết bệnh nhân không biết về sư ̣ nhiễm virus của mình. Điều trị lâm sàng đối với bệnh nhân bị bệnh gan liên quan đến HCV đã có những tiến bộ đáng kể trong hai thập kỷ qua, nhờ vào hiểu biết được nâng cao về sinh lý bệnh của bệnh này và do sự phát triển trong các thủ thuật chẩn đoán và sự cải thiện trong điều trị và phòng ngừa. 1.Điều trị chuẩn cho đến năm 2014 Mục tiêu chính của việc điều trị HCV là chữa khỏi nhiễm virus. Đáp ứng virus kéo dài (SVR) được định nghĩa là nồng độ HCV RNA không phát hiện được lúc 12 tuần (SVR12) hoặc 24 tuần (SVR24) sau khi hoàn tất điều trị. Nhiễm virus được chữa khỏi ở hơn 99% bệnh nhân đạt được đáp ứng virus kéo dài. Đáp ứng virus kéo dài thường liên quan với sự thuyên giảm bệnh gan ở bệnh nhân không bị xơ gan. Những bệnh nhân bị xơ gan vẫn có nguy cơ bị các biến chứng đe dọa tính mạng; tuy nhiên sự xơ hóa có thể thoái triển và nguy cơ các biến chứng như suy gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa được giảm bớt. Dữ liệu gần đây cho thấy nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) và tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân đã giảm đi có ý nghĩa, nhưng không bị loại bỏ, ở những bệnh nhân xơ gan đã sạch HCV so với những bệnh nhân không được điều trị và những người không có đáp ứng virus kéo dài. HCV cũng có thể ảnh hưởng đến nhận thức thần kinh và việc ức chế virus hiệu quả đi kèm với sự đảo ngược những bất thường ở não trong chụp cộng hưởng từ.. Cho đến năm 2011, sự kết hợp pegylated interferon (PegIFN)-α và ribavirin trong 24 tuần hoặc 48 tuần là điều trị đã được phê duyệt đối với viêm gan C mạn tính. Với phác đồ điều trị này, những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 đã có tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài khoảng 40% ở Bắc Mỹ và 50% ở Tây Âu. Tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài cao hơn đã đạt được ở những bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 2, 3, 5 và 6 (lên đến khoảng 80% và cao hơn đối với genotype 2 so với các genotype 3, 5 và 6) và các tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài trung bình đã đạt được ở những bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 4. Vào năm 2011, telaprevir và boceprevir đã được cấp phép sử dụng trong nhiễm HCV genotype 1. Hai thuốc này là thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) đợt đầu tiên, thế hệ đầu tiên. Cả hai nhắm đến NS3-4A serine protease của HCV và do đó được gọi là thuốc ức chế protease. Cả telaprevir và boceprevir phải được sử dụng kết hợp với PegIFN-α và ribavirin. Trong các thử nghiệm pha III về telaprevir và boceprevir ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 chưa từng được điều trị, phác đồ điều trị 3 thuốc đã đạt được tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài cao hơn so với điều trị kép bằng PegIFN-α và ribavirin theo thứ tự 65% - 75% . Tuy nhiên, hồ sơ tác dụng bất lợi của liệu pháp kết hợp 3 thuốc này và các chi phí cho đáp ứng virus 1
2. kéo dài ở những bệnh nhân bị xơ hóa tiến triển đến mức lý tưởng là chúng không nên sử dụng ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1, ngay khi có sẵn những lựa chọn khác hiệu quả hơn và được dung nạp tốt hơn. Ba thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) mới chống HCV đã được cấp phép ở liên minh châu Âu (EU) năm 2014, để sử dụng như là một phần của các liệu pháp kết hợp trong điều trị nhiễm HCV. Sofosbuvir, một thuốc ức chế tương tự nucleotide loại pan-genotype của RNA polymerase phụ thuộc RNA của HCV, đã được phê duyệt vào tháng 1 năm 2014. Simeprevir, thuốc ức chế NS3- 4A protease đợt thứ hai, thế hệ đầu tiên có hoạt tính chống lại genotype 1 và 4 đã được phê duyệt vào tháng 5 năm 2014. Daclatasvir, một thuốc ức chế NS3- 4A loại pan-genotype, đã được phê duyệt vào tháng 8 năm 2014. Mỗi một trong 3 thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp này có thể được sử dụng như là một phần của phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc với PegIFN-α và ribavirin, tạo ra các tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài từ 60-100% tùy theo thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp được sử dụng, genotype của HCV, sự hiện diện của các đột biến thay thế acid amin có từ trước có thể phát hiện đem đến sự kháng thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp được sử dụng và mức độ nặng của bệnh gan. Mặc dù những sự kết hợp này được dung nạp tốt hơn so với sự kết hợp 3 thuốc bao gồm telaprevir hoặc boceprevir, các hồ sơ tác dụng bất lợi và việc xử trí vẫn là sự thách thức do việc sử dụng PegIFN-α và ribavirin. . 2.Khuyến cáo Chẩn đoán viêm gan C cấp và mạn tính Chẩn đoán nhiễm HCV cấp và mạn tính dựa trên sự phát hiện HCV RNA bằng phương pháp phân tử nhạy (giới hạn phát hiện dưới < 15 đơn vị quốc tế [IU]/ml). Kháng thể kháng HCV có thể phát hiện được bằng thử nghiệm miễn dịch enzyme (EIA) ở đại đa số bệnh nhân nhiễm HCV, nhưng kết quả EIA có thể âm tính ở bệnh nhân viêm gan C cấp tính giai đoạn sớm và bị ức chế miễn dịch hoàn toàn. Sau sự làm sạch virus tự phát hoặc do điều trị, các kháng thể kháng HCV tồn tại mà không có HCV RNA nhưng có thể giảm và cuối cùng biến mất ở một số bệnh nhân. Việc chẩn đoán viêm gan C cấp tính có thể được thực hiện một cách tin cậy chỉ khi sự chuyển đổi huyết thanh đối với kháng thể kháng HCV có thể được ghi nhận, vì không có chỉ điểm huyết thanh nào chứng minh rằng việc nhiễm HCV đang ở pha cấp mới mắc phải. Không phải tất cả các bệnh nhân bị viêm gan C cấp tính sẽ dương tính với kháng thể kháng HCV tại thời điểm chẩn đoán. Trong những trường hợp này, có thể nghi ngờ viêm gan C cấp tính nếu các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng phù hợp với viêm gan C cấp tính (alanine aminotransferase [ALT] > 10 lần giới hạn trên của mức bình thường, vàng da) mà không có tiền sử bệnh gan mạn tính hoặc các nguyên nhân gây viêm gan cấp tính khác, và/hoặc nếu một nguồn lây nhiễm có khả năng gần đây có thể xác định. Trong mọi trường hợp, HCV RNA có thể phát hiện trong suốt pha cấp mặc dù những khoảng thời gian ngắn ở giữa không phát hiện được HCV RNA có thể xảy ra. Việc chẩn đoán viêm gan C mạn tính dựa trên sự phát hiện cả kháng thể kháng HCV và HCV RNA khi có sự hiện diện của của các dấu hiệu sinh học và mô học của viêm gan mạn tính. Do trong trường hợp nhiễm HCV mới mắc phải, sự làm sạch virus tự phát rất hiếm khi quá 4-6 tháng nhiễm virus, việc chẩn đoán viêm gan C mạn tính có thể được thực hiện sau 2
3. khoảng thời gian đó. Khuyến cáo • Kháng thể kháng HCV là xét nghiệm chẩn đoán đầu tay đối với nhiễm HCV (A1) • Trong trường hợp nghi ngờ viêm gan C cấp tính hoặc ở những bệnh nhân bị ức chế miễn dịch, việc xét nghiệm HCV RNA nên là một phần của đánh giá ban đầu (A1) • Nếu kháng thể kháng HCV được phát hiện, HCV RNA nên được xác định bằng một phương pháp phân tử nhạy (A1) • Những người có kháng thể kháng HCV dương tính, HCV RNA âm tính nên được xét nghiệm lại về HCV RNA 3 tháng sau đó để xác định thời gian phục hồi thực sự (A1) 3.Sàng lọc viêm gan C mạn tính Bảng 1. Phân độ chứng cứ được sử dụng (phỏng theo hệ thống GRADE) Chất lượng Chú thích Cấp độ chứng cứ Cao Nghiên cứu thêm rất khó để thay đổi sự tin cậy của chúng tôi A trong việc ước tính hiệu quả Trung bình Nghiên cứu thêm có thể có tác động quan trọng đến sự tin cậy B của chúng tôi trong việc ước tính hiệu quả và có thể làm thay đổi sự ước tính Thấp Nghiên cứu thêm rất có khả năng tác động quan trọng đến sự C tin cậy của chúng tôi trong việc ước tính hiệu quả và có thể làm thay đổi sự ước tính. Bất kỳ thay đổi nào về sự ước tính đều không chắc chắn Khuyến cáo Chú thích Cấp độ Mạnh Các yếu tố ảnh hưởng đến độ tin cậy của khuyến cáo bao 1 gồm chất lượng của chứng cứ, các kết quả quan trọng đối với bệnh nhân được giả định và chi phí Yếu Tính biến thiên về sự ưa thích và giá trị, hoặc tính không chắc 2 chắn nhiều hơn. Khuyến cáo được đưa ra với độ chắc chắn ít hơn, chi phí hoặc tiêu thụ nguồn lực cao hơn Khuyến cáo • Sàng lọc để phát hiện nhiễm HCV phải được khuyến cáo ở những nhóm dân số mục tiêu được xác định theo dịch tễ học địa phương về nhiễm HCV, lý tưởng là trong khuôn khổ kế hoạch quốc gia (A1) • Sàng lọc để phát hiện nhiễm HCV phải dựa trên sự phát hiện kháng thể kháng HCV (A1) • Xét nghiệm chẩn đoán nhanh có thể được sử dụng thay cho thử nghiệm miễn dịch enzyme kinh điển để tạo điều kiện cho việc sàng lọc kháng thể kháng HCV và cải 3
4. thiện sự tiếp cận chăm sóc (B1) • Nếu phát hiện kháng thể kháng HCV, nên xác định HCV RNA bằng một phương pháp phân tử nhạy để xác định những bệnh nhân đang bị nhiễm virus (A1) 4.Mục tiêu và tiêu chí của điều trị HCV Mục tiêu của việc điều trị là chữa khỏi nhiễm HCV để phòng ngừa các biến chứng của bệnh gan và các bệnh ngoài gan liên quan đến HCV, bao gồm viêm hoại tử gan, xơ hóa, xơ gan, ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), các biểu hiện ngoài gan và tử vong. Tiêu chí của việc điều trị là đáp ứng virus kéo dài (SVR), được định nghĩa là nồng độ HCV RNA không phát hiện được lúc 12 tuần (SVR12) hoặc 24 tuần (SVR24) sau khi kết thúc điều trị, khi được đánh giá bằng một phương pháp phân tử nhạy với giới hạn phát hiện dưới ≤ 15 IU/ml. Cả SVR12 và SVR24 đã được chấp nhận là các tiêu chí của việc điều trị bởi các cơ quan quản lý ở Mỹ và châu Âu, do sự phù hợp của chúng là 99% . Các nghiên cứu theo dõi dài hạn đã cho thấy đáp ứng virus kéo dài tương ứng với sự chữa khỏi nhiễm HCV chắc chắn ở hơn 99% trường hợp.. Khuyến cáo • Mục đích của việc điều trị là chữa khỏi nhiễm HCV để phòng ngừa xơ gan, xơ gan mất bù, ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), các biểu hiện ngoài gan nặng và tử vong (A1) • Tiêu chí của việc điều trị là nồng độ HCV RNA không phát hiện được trong một thử nghiệm nhạy (≤ 15 IU/ml) lúc 12 tuần (SVR12) và 24 tuần (SVR24) sau khi kết thúc điều trị (A1) • Ở những bệnh nhân bị xơ hóa tiến triển và xơ gan, việc tiệt trừ HCV làm giảm tỷ lệ mất bù và sẽ làm giảm, mặc dù không hủy bỏ, nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Ở những bệnh nhân này cần tiếp tục giám sát ung thư biểu mô tế bào gan (A1) • Ở những bệnh nhân bị xơ gan mất bù, việc tiệt trừ HCC làm giảm sự cần thiết phải ghép gan. Chưa rõ liệu việc tiệt trừ HCV có ảnh hưởng đến sự sống còn trung hạn đến dài hạn ở những bệnh nhân này hay không (B1) 5.Đánh giá trước điều trị Mối quan hệ nhân quả giữa nhiễm HCV và bệnh gan phải được thiết lập, độ nặng của bệnh gan phải được đánh giá và các thông số ban đầu về virus học hữu ích để điều chỉnh điều trị cần được xác định. Tìm kiếm các nguyên nhân khác gây bệnh gan Các nguyên nhân khác gây bệnh gan mạn tính, hoặc những yếu tố có khả năng ảnh hưởng đến lịch sử hoặc tiến triển tự nhiên của bệnh gan nên được khảo sát một cách hệ thống và tất cả các bệnh nhân nên được xét nghiệm về các virus hướng gan khác, đặc biệt là virus viêm gan B 4
5. (HBV) và virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV). Việc uống rượu nên được đánh giá và định lượng và tư vấn đặc biệt để ngừng bất kỳ việc uống rượu nào. Các bệnh đồng thời, bao gồm nghiện rượu, bệnh tự miễn, bệnh gan do di truyền hoặc chuyển hóa (ví dụ bệnh nhiễm sắc tố sắt mô do di truyền, đái tháo đường hoặc béo phì) và khả năng gây độc gan do thuốc cần được đánh giá. Đánh giá độ nặng của bệnh gan Sinh thiết gan, các chỉ số sinh học của máu, đo độ đàn hối gan Phát hiện/định lượng HCV RNA và xác định genotype Xác định yếu tố di truyền của vật chủ Việc xác định genotype của IL28B đã làm mất giá trị dự đoán với các phác đồ điều trị mới không có IFN có hiệu quả cao. Do đó, việc xác định genotype của IL28B hữu ích chỉ trong những bối cảnh tại đó chỉ PegIFN-α và ribavirin có sẵn hoặc để chọn các lựa chọn điều trị hiệu quả về mặt chi phí trong những bối cảnh hạn chế về mặt kinh tế. Khuyến cáo 5
6. • Cần thiết lập mối quan hệ nhân quả giữa nhiễm HCV và bệnh gan (A1) • Phải đánh giá sự góp phần của các tình trạng bệnh đi kèm và sự tiến triển của bệnh gan và thực hiện các biện pháp điều chỉnh thích hợp (A1) • Cần đánh giá độ nặng của bệnh gan trước khi điều trị. Việc xác định các bệnh nhân bị xơ gan có tầm quan trọng đặc biệt, do tiên lượng của họ bị thay đổi và phác đồ điều trị có thể được điều chỉnh (A1) • Có thể đánh giá giai đoạn xơ hóa ban đầu bằng các biện pháp không xâm lấn, với sinh thiết gan dành cho các trường hợp bệnh nguyên không chắc chắn hoặc bệnh nguyên tiềm năng bổ sung (A1) • Việc phát hiện và định lượng HCV RNA nên được thực hiện bằng một thử nghiệm nhạy với giới hạn phát hiện dưới ≤ 15 IU/ml (A1) • Phải đánh giá genotype của HCV và subtype của genotype 1 (1a/1b) trước khi bắt đầu điều trị và sẽ xác định lựa chọn điều trị (A1) • Việc xác định genotype của IL28B không có vai trò nào trong chỉ định điều trị viêm gan C với thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp mới (A1) • Không nên thực hiện thử nghiệm về sự kháng thuốc của HCV trước khi điều trị, do tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài rất cao ở cả bệnh nhân không có và có số lượng các biến thể liên quan với sự kháng thuốc có thể phát hiện bằng việc xác định trình tự nhóm bệnh nhân lúc ban đầu (ngoại trừ những bệnh nhân nhiễm virus subtype 1a được điều trị bằng sự kết hợp PegIFN-α, ribavirin và simeprevir) (A1) Chống chỉ định đối với điều trị IFN-α và ribavirin Việc điều trị viêm gan C mạn tính với các chế độ chứa PegIFN-α và ribavirin bị chống chỉ định tuyệt đối ở những nhóm bệnh nhân sau: trầm cảm không được kiểm soát, rối loạn tâm thần hoặc động kinh; phụ nữ mang thai hoặc các cặp vợ chồng không muốn tuân thủ việc tránh thai phù hợp, các bệnh nội khoa nặng xảy ra đồng thời và những bệnh đi kèm bao gồm bệnh về võng mạc, bệnh tuyến giáp tự miễn; bệnh gan mất bù. Không khuyến cáo sử dụng PegIFN-α ở những bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối < 1500/mm3 và/hoặc số lượng tiểu cầu ≤ 90.000/mm3. Việc điều trị những bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển mà các thông số của họ nằm ngoài những khuyến cáo trên nhãn có thể khả thi ở những trung tâm có kinh nghiệm dưới sự theo dõi cẩn thận và có sự chấp thuận bằng văn bản. Thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) đã được phê duyệt Dựa trên kiến thức hiện có, không có chống chỉ định tuyệt đối đối với thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp đã được phê duyệt ở khu vực Liên minh châu Âu năm 2015. Cần thận trọng khi sử dụng sofosbuvir ở những bệnh nhân bị suy thận nặng, do ảnh hưởng của suy thận đến sự thanh thải các chất chuyển hóa từ sofosbuvir vẫn đang được làm sáng tỏ. Sự kết hợp 6
7. paritaprevir được tăng cường ritonavir, ombitavir và dasabuvir đang được đánh giá ở những bệnh nhân bị xơ gan mất bù có Child-Pugh loại B và chống chỉ định ở những bệnh nhân xơ gan mất bù có Child-Pugh loại C. Các nghiên cứu đang được thực hiện để đánh giá dược động học và độ an toàn của simeprevir trong xơ gan mất bù. 6.Chỉ định điều trị: ai nên được điều trị? • Tất cả các bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính do HCV còn bù hoặc mất bù, chưa từng điều trị và đã từng được điều trị nên được xem xét điều trị (A1) • Việc điều trị nên được ưu tiên đối với những bệnh nhân bị xơ hóa hoặc xơ gan đáng kể (điểm số METAVIR F3 đến F4) (A1) • Những bệnh nhân bị xơ gan mất bù (Child-Pugh loại B và C) nên được điều trị khẩn cấp với phác đồ điều trị không có IFN (A1) • Việc điều trị nên được ưu tiên bất kể giai đoạn xơ hóa ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV hoặc HBV, những bệnh nhân ở bối cảnh trước hoặc sau ghép gan, những bệnh nhân có các biểu hiện lâm sàng ngoài gan đáng kể (ví dụ: viêm mạch có triệu chứng đi kèm với cryoglobulin máu hỗn hợp liên quan đến HCV, bệnh thận liên quan đến phức hợp miễn dịch trong nhiễm HCV và u lympho không Hodgkin tế bào B) và những bệnh nhân mệt mỏi do suy nhược (A1) • Việc điều trị nên được ưu tiên bất kể giai đoạn xơ hóa ở những người có nguy cơ lan truyền HCV cao, bao gồm những người đang sử dụng ma túy dạng tiêm, nam giới quan hệ tình dục với nam giới có hoạt động tình dục có nguy cơ cao, phụ nữ ở tuổi sinh đẻ mong muốn có thai, bệnh nhân thẩm phân máu và những người bị giam giữ (B1) • Việc điều trị đã được khẳng định ở những bệnh nhân bị xơ hóa trung bình (điểm số METAVIR F2) • Ở những bệnh nhân không bị bệnh gan hoặc bệnh gan nhẹ (điểm số METAVIR F0-F1) và không có các biểu hiện ngoài gan nào được đề cập ở trên, chỉ định và thời gian điều trị có thể theo từng bệnh nhân (B1) • Không khuyến cáo điều trị ở những bệnh nhân có tuổi thọ giới hạn do các bệnh đi kèm không liên quan đến gan (B1) Các thuốc hiện có ở Liên minh châu Âu năm 2015 Các thuốc điều trị HCV hiện có ở Liên minh châu Âu được liệt kê trong đoạn này và trong Bảng 3. Các tương tác thuốc-thuốc của chúng cũng được liệt kê. Đối với liệt kê toàn diện về các tương tác thuốc-thuốc, xem Bảng 4. PegIFN-α. PegIFN-α2a nên được sử dụng ở liều 180 μg/tuần, trong khi PegIFN-α2b nên được sử dụng với liều theo cân nặng là 1,5 μg/kg/tuần. Bảng 2. Chỉ định điều trị viêm gan C mạn tính năm 2015: Ai nên được điều trị và khi nào? 7
8. Ưu tiên điều trị Nhóm bệnh nhân Điều trị được chỉ định • Tất cả những bệnh nhân bị bệnh gan còn bù và mất bù chưa từng được điều trị và đã từng được điều trị Điều trị nên được ưu • Những bệnh nhân bị xơ hóa đáng kể (F3) hoặc xơ gan (F4), bao tiên gồm xơ gan mất bù • Những bệnh nhân đồng nhiễm HIV • Những bệnh nhân đồng nhiễm HBV • Những bệnh nhân có chỉ định ghép gan • Những bệnh nhân tái phát HCV sau khi ghép gan • Những bệnh nhân mệt mỏi do suy nhược • Những người có nguy cơ lan truyền HCV (những người đang sử dụng ma túy dạng tiêm, nam giới quan hệ tình dục với nam giới có hoạt động tình dục có nguy cơ cao, phụ nữ ở tuổi sinh đẻ mong muốn có thai, bệnh nhân thẩm phân máu và những người bị giam giữ) Điều trị đã được khẳng • Những bệnh nhân bị xơ hóa gan trung bình (F2) định Điều trị có thể được trì • Những bệnh nhân không bị bệnh gan hoặc bệnh gan nhẹ (điểm hoãn METAVIR F0-F1) và không có các biểu hiện ngoài gan nào được đề cập ở trên Điều trị không được • Những bệnh nhân có tuổi thọ giới hạn do các bệnh đi kèm không khuyến cáo liên quan đến gan Bảng 3. Những thuốc điều trị HCV đã được phê duyệt ở Liên minh châu Âu năm 2015. Sản phẩm Dạng trình bày Liều lượng PegIFN-α2a Dung dịch tiêm chứa 180, 135 hoặc Tiêm dưới da 180 μg (hoặc thấp 90 μg PegIFN-α2a hơn nếu cần giảm liều), 1 lần/tuần PegIFN-α2b Dung dịch tiêm chứa 50 μg/0,5 ml Tiêm dưới da 1,5 μg/kg (hoặc thấp PegIFN-α2b hơn nếu cần giảm liều), 1 lần/tuần Ribavirin Viên nang chứa 200 mg ribavirin 2 viên nang vào buổi sáng và 3 viên nang vào buổi tối nếu thể trọng < 75 kg hoặc 3 viên nang vào buổi sáng và 3 viên nang vào buổi tối nếu thể trọng ≥ 75 kg Sofosbuvir Viên nén chứa 400 mg sofosbuvir 1 viên nén, 1 lần/ngày (buổi sáng) Simeprevir Viên nang chứa 150 mg simeprevir 1 viên nang, 1 lần/ngày (buổi sáng) Daclatasvir Viên nén chứa 30 hoặc 60 mg 1 viên nén, 1 lần/ngày (buổi sáng) daclatasvir Sofosbuvir/ledipasvir Viên nén chứa 400 ng sofosbuvir 1 viên nén, 1 lần/ngày (buổi sáng) và 90 mg ledipasvir Paritaprevir/ Viên nén chứa 75 mg paritaprevir; 2 viên nén, 1 lần/ngày (buổi sáng) ombitasvir/ 12,5 mg ombitasvir và 50 mg ritonavir ritonavir Dasabuvir Viên nén chứa 250 mg dasabuvir 1 viên nén, 2 lần/ngày (buổi sáng và buổi tối) 8
9. Ribavirin. Liều ribavirin nên là 1.000 hoặc 1.200 mg/ngày dựa trên thể trọng (theo thứ tự < 75 kg hoặc ≥ 75 kg). Sofosbuvir nên được sử dụng ở liều 400 mg (1 viên nén), 1 lần/ngày. Khoảng 80% sofosbuvir được thải qua thận, trong khi 15% được thải qua phân. Đa số liều sofosbuvir được thu hồi trong nước tiểu là chất chuyển hóa nucleoside GS-331007 từ sự khử phosphoryl (78%), trong khi 3,5% được thu hồi dưới dạng sofosbuvir. Điều này cho thấy sự thanh thải qua thận là con đường thải trừ chính đối với GS-331007 với phần lớn được đào thải dưới dạng có hoạt tính. Hiện nay, không có khuyến cáo nào về liều dùng sofosbuvir có thể được đưa ra đối với những bệnh nhân bị suy thận nặng (tốc độ lọc của cầu thận ước tính [eGFR] < 30 ml/phút/1,73 m2) hoặc bệnh thận giai đoạn cuối do nồng độ của GS-331007 cao hơn (gấp lên đến 20 lần). Nồng độ sofosbuvir không bị thay đổi có ý nghĩa ở những bệnh nhân suy gan nhẹ, nhưng tăng lên gấp 2,3 lần ở những bệnh nhân suy gan trung bình. Sofosbuvir được dung nạp tốt sau khi sử dụng 12 đến 24 tuần. Các tác dụng bất lợi thường gặp nhất (≥ 20%) quan sát thấy khi kết hợp với ribavirin là mệt mỏi và nhức đầu. Các tác dụng bất lợi thường gặp nhất (≥ 20%) quan sát thấy khi kết hợp với PegIFN-α và ribavirin là mệt mỏi, nhức đầu, buồn nôn, mất ngủ và thiếu máu. Tăng nhẹ về creatine kinase, amylase và lipase không có ảnh hưởng lâm sàng cũng đã được quan sát thấy. Sofosbuvir không được chuyển hóa bởi cytochrome P450, nhưng được vận chuyển bởi P- glycoprotein (P-gp). Những thuốc là chất gây cảm ứng mạnh P-gp làm giảm đáng kể nồng độ sofosbuvir trong huyết thanh và có thể dẫn đến giảm hiệu quả điều trị. Vì vậy không nên dùng sofosbuvir với các thuốc gây cảm ứng P-gp đã biết như rifampin, carbamazepine, phenytoin hoặc St. John’s wort. Các tương tác thuốc tiềm năng khác có thể xảy ra với rifabutin, rifpentine và modafinil. Không có tương tác thuốc-thuốc đáng kể nào khác đã được báo cáo, đặc biệt với tất cả các thuốc kháng retrovirus được thử nghiệm, bao gồm emtricitabine, tenofovir, rilpivirine, efavirenz, darunavir/ritonavir và raltegravir và không có các tương tác thuốc-thuốc tiềm năng nào với các thuốc kháng retrovirus còn lại. Chống chỉ định dùng đồng thời amiodarone (và có thể là dronedarone) với sofosbuvir kết hợp với daclatasvir, simeprevir hoặc ledipasvir do nguy cơ nghiêm trọng về nhịp tim chậm triệu chứng (một trường hợp tử vong đã được báo cáo). Cơ chế tương tác cũng như vai trò của các thuốc dùng đồng thời khác chưa được biết và cần phải nghiên cứu. Nhịp tim chậm đã được quan sát thấy trong vài giờ đến vài ngày sau khi bắt đầu các thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp, nhưng nhiều trường hợp đã được quan sát thấy lên đến 2 tuần sau khi bắt đầu điều trị HCV. Bảng 4A. Tương tác thuốc-thuốc giữa thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp chống HCV và thuốc kháng retrovirus chống HIV 9
10. ợc nucleoside (NRTI) ốc ức chế enzym sao chép ngư Thu ốc ức chế ợc nkhông (NNRTI) nucleoside Thu ngư enzymchép sao ốc ức chế protease Thu ập / ế quá h ốc ức c ốc ức chế ingrase trình xâm nh Thu thu SIM: simeprevir; DCV: daclatasvir; SOF: sofosbuvir; SOF/LDV: sofosbuvir cộng với ledipasvir; 3D: paritaprevir được tăng cường ritonavir, cộng với ombitasvir và dasabuvir. * Sự tăng nồng độ tenofovir với các phác đồ tăng cường và với efavirenz và rilpivirine khi dùng sofosbuvir cộng với ledipasvir đã biết hoặc dự đoán: cần thận trọng và theo dõi thận thường xuyên. Chú thích về màu sắc: Màu xanh lá cây: Không có tương tác có ý nghĩa lâm sàng nào được dự kiến. Màu hổ phách: Tương tác có khả năng xảy ra có thể cần phải điều chỉnh liều, thay đổi thời gian sử dụng hoặc theo dõi bổ sung. Màu đỏ: Những thuốc này không nên sử dụng đồng thời. • Một số thuốc có thể cần phải điều chỉnh liều phụ thuộc vào chức năng gan. Xin tham khảo nhãn thuốc đối với những loại thuốc riêng lẻ về khuyến cáo liều dùng. • Biểu tượng (màu xanh lá cây, màu hổ phách, màu đỏ) được sử dụng để xếp hạng ý nghĩa lâm sàng về tương tác thuốc dựa trên www.hep-druginteractions.org (Đại học Liverpool). Về các tương tác thuốc- thuốc bổ sung và về các dòng sản phẩm mở rộng hơn, dữ liệu tương tác dược động học chi tiết và những điều chỉnh liều dùng, xin tham khảo trang web đề cập ở trên. Sofosbuvir và ledipavir hiện có ở dạng kết hợp 2 thuốc liều cố định chứa 400 mg sofosbuvir và 90 mg ledipasvir trong một viên nén riêng lẻ. Liều khuyến cáo của dạng kết hợp này là 1 viên nén dùng đường uống 1 lần/ngày cùng hoặc không cùng với thức ăn. Sự đào thải qua mật của ledipasvir dạng không đổi là đường thải trừ chính với sự đào thải 10