Đề kháng Insulin trong tai biến mạch máu não

Nội dung text: Đề kháng Insulin trong tai biến mạch máu não

1. ĐỀ KHÁNG INSULIN TRONG TAI BIẾN MẠCH MÁU NÃO Hoàng Khánh, Trường Đại học Y Dược Huế Lê Thanh Hải, BV Đa khoa tỉnh Thừa Thiên Huế Hiện nay, ngoài những yếu tố nguy cơ (YTNC) cổ điển đã và đang nghiên cứu trên nhóm bệnh tai biến mạch máu não (TBMMN), thì việc nghiên cứu tình trạng kháng insulin trên bệnh TBMMN, sẽ bổ sung thêm một YTNC mới vào bức tranh tổng thể các YTNC của bệnh TBMMN nói riêng và bệnh lý mạch máu nói chung ở Việt nam. Vậy cơ chế bệnh sinh của đề kháng insulin trong bệnh lý mạch máu nói chung và trong TBMMN như thế nào? 1. Cơ chế sinh bệnh của kháng insulin Một câu hỏi được đặt ra là: Kháng insulin và cường insulin máu khi đói và/hoặc sau khi uống glucose là một dấu chỉ điểm đơn thuần hay là một yếu tố nguy cơ thật sự của bệnh lý mạch máu? Kháng insulin và cường insulin máu có thể có một tác dụng ảnh hưởng đến quá trình sinh xơ vữa, hoặc trực tiếp hoặc gián tiếp qua những bất thường chuyển hoá, tăng huyết áp và béo phì trung tâm. Trong thực nghiệm việc cho insulin và gây kháng insulin có thể thúc đẩy sự tiến triển của những tổn thương xơ vữa, ngăn chặn sự thoái triển, thậm chí ức chế tác dụng bảo vệ của estrogen Kháng insulin và cường insulin máu tác động trực tiếp lên thành động mạch Insulin có tác dụng kích thích sự tăng sinh của những tế bào thành động mạch. Tác dụng này có thể qua trung gian sự gia tăng sản xuất của IGF1. Ngoài ra, lượng insulin máu cao có thể làm giảm hoạt tính của của những thụ thể đặc hiệu trên các đại thực bào đối với những sản phẩm cuối của glycosyl hoá (advanced glycosylation end products) và thúc đẩy các tác dụng có hại của những sản phẩm này trên thành động mạch. Kháng insulin hiện diện trong hai nhóm bệnh nhồi máu não và xuất huyết não và IGF1 huyết tương có thể chiếm một vai trò quan trọng trong KI ở bệnh nhân TBMMN cấp. Kháng Insulin là yếu tố nguy cơ mạnh nhất của dày lớp áo trong áo giữa của động mạch cảnh. Một vấn đề được coi là phát hiện quan trọng là hầu hết các thiếu máu cục bộ não có nguồn gốc từ các mạch lớn vùng cổ như động mạch cảnh, nơi ta có thể can thiệp dễ dàng bằng phẫu thuật để cắt bỏ lớp áo trong giúp dự phòng và điều trị thiếu máu cục bộ não [1],[4],[5]. Tác dụng gián tiếp của insulin qua trung gian các rối loạn lipid Sự gia tăng của VLDL (nhất là do tăng sản xuất ở gan) có tương quan thuận với mức độ kháng insulin và cường insulin. Ngoài ra, nồng độ HDL (đặc biệt là HDL2) lại có tương quan nghịch với cường insulin. Các rối loạn lipid khác cũng được quan sát thấy trong cường insulin: tích tụ các chất tồn lưu của VLDL dễ bị các đại thực bào bắt giữ và có đặc tính sinh xơ vữa mạnh, tăng LDL nhỏ đậm đặc sinh xơ vữa mạnh hơn, giảm hoạt tính các thụ thể đối với HDL [19]. Tác dụng gián tiếp của insulin qua trung gian THA Mối liên quan giữa THA và kháng insulincường insulin đã được nói đến trước đây, chỉ nhấn mạnh ở đây vai trò của insulin trên mạch máu như làm tăng nhạy cảm của mạch máu đối với các kích thích của các chất gây co mạch, giảm các prostaglandine dãn mạch và phì đại thành mạch qua trung gian IGF1 [2],[3], [16]. Tác dụng sinh huyết khối do giảm quá trình huỷ fibrine Sự gia tăng của PAI1 (chất ức chế hoạt hoá plasminogen 1) có vai trò sinh xơ vữa qua tác dụng làm giảm quá trình huỷ fibrin. Có sự tương quan độc lập giữa tăng PAI1 và insulin 16
2. máu khi đói ở người bình thường, béo phì, ĐTĐ hay có bệnh mạch vành. Ngược lại, các biện pháp làm giảm kháng insulin sẽ làm giảm song song insulin máu, PAI1 và triglyceride. Có sự tương quan thuận giữ KI và một số yếu tố nguy cơ quan trọng của bệnh TBMMN như glucose, lipid, huyết áp, tPA (tissue type plasminogen activator), PAI1(plasminogen activator inhibitor1) [9], [11], [21]. Tuy nhiên, các giả thuyết này cần được kiểm chứng vì người ta nhận thấy PAI1 lại không thay đổi khi cho insulin liều cao ở động vật thí nghiệm, khi sử dụng insulin tiêm dưới da trong điều trị ở bệnh nhân ĐTĐPTI, trong u tiết insulin (insulinome), và trong các tình trạng kháng insulin thứ phát do cường vỏ thượng thận (hypercorticisme) và bệnh to cực (acromegalie) [29]. Insulin làm giảm nồng độ calcium nội bào và giảm co thắt của các tế bào cơ trơn Sự dãn mạch do insulin bị suy giảm ở những người mà sự bắt giữ glucose kém do kháng insulin. Cho tế bào cơ trơn của động mạch đùi chó phân lập tiếp xúc với insulin ngắn hạn đã làm giảm luồng Ca ++ đi vào tế bào do serotonine và giảm Ca ++ nội bào (Kahn và cộng sự). Trong một nghiên cứu thực nghiệm khác tác giả cũng nhận thấy nồng độ insulin sinh lý sẽ làm giảm luồng Ca ++ đi vào tế bào dưới tác dụng của 5hydroxytryptophane (5HT) ở động mạch đùi của bò. Tuy vậy, luồng Ca ++ được tiết ra từ túi lưới nội bào thì không bị ảnh hưởng. Gernazich cùng cộng sự qua nghiên cứu đã làm sáng tỏ một cơ chế sinh lý bệnh mới liên quan đến sư thay đổi huyết động Ca++ trong các tiểu động mạch não mà có thể dẫn đến tai biến mạch máu não . Sự dãn mạch do insulin và sự bắt giữ glucose do insulin có liên hệ về mặt chức năng Chuyền insulin liều sinh lý vào trong động mạch sẽ làm dãn động mạch cánh tay, sự dãn mạch này được làm mạnh thêm khi chuyền cùng lúc Dglucose. Hiện tượng này gợi ý một mối liên hệ có ý nghĩa về mặt chức năng giữa tác dụng chuyển hoá và mạch máu của insulin trên các tế bào nội mô (Cleland và cộng sự) [6], [7], [8], [20], [25]. Vai trò gây dãn mạch của insulin do tác động lên sự dịch chuyển ion Ca (2+) và bơm Na +/K + Tack đã chuyền Ouabain, một chất ức chế đặc hiệu bơm Na +/K +ATPase, vào động mạch cánh tay trước và trong khi làm nghiệm pháp kìm giữ đẳng đường máu trong lúc làm tăng insulin. Sự tăng tiết kali từ tế bào đã bị ức chế một phần bởi insulin. Kết quả này cho thấy insulin đã có tác dụng gây dãn mạch bằng cách kích thích bơm Na +/K +ATPase. Sự hoạt hoá bơm này có thể xảy ra ở các tế bào nội mô hơn là tế bào cơ trơn thành mạch, và do đó đã góp phần vào sự dãn mạch phụ thuộc nội mô khi đáp ứng với insulin. Insulin là một hoóc môn mạch máu, ngoài khả năng ảnh hưởng lên chuyển hoá trung gian, nó còn đóng vai trò quan trọng trong điều hoà tim mạch và sinh lý bệnh của bệnh tim mạch như THA nguyên phát, suy tim sung huyết và xơ vữa động mạch. Insulin gây ra tăng áp qua cơ chế tăng hoạt giao cảm, ứ muối và tăng sinh cơ trơn thành mạch. Trái lại, một số bằng chứng cho rằng insulin làm giảm sức đề kháng thành mạch và làm tăng dòng chảy của mạch đặc biệt là ở cơ vân, chứng tỏ insulin là một chất dãn mạch. Một số cơ chế gây dãn mạch do insulin đã được đưa ra. Insulin làm tăng sự đi ra của Ca++ từ tế bào cơ trơn mạch máu qua hoạt hoá Ca(2+) ATPase màng huyết tương và làm tăng phân cực qua kích thích Na(+), K(+)ATPase và bơm Natri/Kali. Insulin cũng kích thích tổng hợp NO (Nitric Oxide) và tăng giải phóng NO từ tế bào nội mạc mạch máu làm dãn mạch. Tăng AMP vòng do insulin gây ra. THA liên quan với kháng insulin và tăng insulin máu. Kháng insulin gây ra tăng huyết áp qua tăng hoạt giao cảm, rối loạn chức năng nội mạc và làm giảm hoạt tính dãn mạch của insulin. Vì vậy, insulin được xem như là một peptide hoạt mạch, cần có nhiều nghiên cứu hơn để làm sáng tỏ vai trò ảnh hưởng lên huyết động của nó [13]. Tương tự, Johnstone và cộng sự nhận thấy sự dãn mạch phụ thuộc nội mô bất thường trong ĐTĐ thực nghiệm. Đáp ứng của luồng máu cánh tay đối với nitroprussiate và 17
3. verapamil, và đáp ứng co mạch đối với phenylephrine là giống nhau giữa người bình thường và ĐTĐ. Ở người ĐTĐ, sự dãn mạch phụ thuộc nội mô tương quan nghịch với nồng độ insulin huyết thanh nhưng không tương quan với đường máu, GHb (glycated hemoglobine), hay thời gian mắc bệnh. Điều này giả thích tần suất cao của bệnh mạch máu ở các bệnh nhân ĐTĐ phụ thuộc insulin [22 ], [23], [27], [28]. Kháng insulin tác dụng làm rối loạn chức năng kênh K(+) qua nghiên cứu thực nghiệm Kháng insulin làm tăng nguy cơ TBMMN ở người, một yếu tố chính gây bệnh là làm thay đổi chức năng mạch máu não kết quả từ thay đổi chức năng kênh K(+). Trong nghiên cứu này tác giả xem xét khả năng dãn mạch qua trung gian kênh K(+) ở những động mạch bị kháng insulin ở não. Nghiên cứu được thực hiện trên những động mạch não giữa đơn độc tăng áp của những con chuột có tình trạng kháng insulin do ăn chế độ ăn giàu fructose. Kết quả nghiên cứu cho thấy tình trạng kháng insulin gây ra rối loạn chức năng kênh K(+) qua trung gian dạng oxygen phản ứng. Sự thay đổi đáp ứng mạch phụ thuộc kênh K+ và Ca++ có thể làm tăng nguy cơ cao những biến cố mạch não trong tình trạng sẵn có kháng insulin. Điều trị trước với superoxide dismutase kết hợp với catalase làm cải thiện được đáp ứng dãn mạch ở những động mạch não có tình trạng kháng insulin [26] Tác dụng dãn mạch vành của insulin và IGF1 trong nghiên cứu thực nghiệm Hasdai đã khảo sát vai trò điều hoà trương lực mạch vành trên các động mạch vành ở thượng tâm mạc của heo. Cả insulin và IGF1 đều có tác dụng làm giảm trương lực của động mạch vành ở thượng tâm mạc sau khi co thắt dưới kích thích của endothelin1. Việc lấy bỏ lớp nội mô mạch máu đã không làm thay đổi đáp ứng này. Như vậy, cả insulin và IGF1 đều gây dãn mạch vành không phụ thuộc nội mô, có thể qua cơ chế hoạt hoá kênh kali [24 ]. Insulin tác dụng lên sự dãn mạch qua trung gian acetylcholine Taddei và cộng sự ở Ý đã so sánh tác dụng của insulin khi tiêm vào động mạch cánh tay lên những thay đổi của luồng máu gây ra bởi acetylcholine (một chất dãn mạch phụ thuộc nội mô) hoặc Sodium Nitroprussiate (chất dãn mạch không phụ thuộc nội mô) ở người bình thường và bệnh nhân THA nhẹ và trung bình. Ở cả 2 nhóm tác giả nhận thấy: Bản thân insulin không ảnh hưởng đến luồng máu ở cánh tay. Insulin đẩy mạnh tác dụng dãn mạch của acetylcholine, hiệu quả này giảm đi khi ức chế sự tổng hợp oxide nitric của tế bào nội mô ở người bình thường, hoặc tiêm ouabain vào động mạch cánh tay ở người THA (chất ức chế Na +/K +ATPase). Insulin không có ảnh hưởng lên sự dãn mạch do tác dụng của Sodium Nitroprussiate. 2. Kháng insulin là yếu tố nguy cơ của xơ vữa động mạch Nội mô có một số chức năng khác nhau để duy trì trương lực mạch máu về phương diện chức năng và cấu trúc. Hai chất gây dãn mạch chính, NO (nitric oxide) và prostacyclin, duy trì hoạt động mạch máu, ức chế kết tập tiểu cầu và chống tạo huyết khối. Những nghiên cứu gần đây cho thấy chúng còn có khả năng chống viêm và như thế có khả năng chống sinh xơ vữa. Gần đây người ta chú ý thấy insulin kích thích giải phóng NO bởi nội bào. Insulin là một chất dãn mạch , có hoạt tính chống kết tập tiểu cầu và chống viêm. Hoạt tính chống viêm tương tự như thiazolidinediones (TZDs), troglitazone và rosiglitazone, gợi ý khả năng tiềm tàng chống xơ vữa của chúng. Khả năng chống sinh xơ vữa của insulin và TZDs là quan trọng do hai tình trạng kháng insulin chính, béo phì và đái đường týp 2, có liên quan làm gia tăng rõ BMV và TBMMN do xơ vữa. Những quan sát gần đây cho thấy có sự dính líu rõ vai trò bệnh sinh gây xơ vữa của tình trạng kháng insulin và giúp xây dựng hướng điều trị toàn diện giúp phòng sinh xơ vữa động mạch và những biến chứng của chúng [18], [22]. 18
4. Các kết quả nghiên cứu đã nêu trên cho thấy kháng insulin, cùng với những yếu tố nguy cơ khác như THA, rối loạn lipid và không dung nạp glucose, sẽ làm cho tần suất BMV tăng cao. Từ đó, Suzuki và cộng sự (Nhật Bản) đã nghiên cứu sự liên quan giữa xơ vữa động mạch xuất hiện sớm và không có triệu chứng và những yếu tố nguy cơ nói trên ở 72 người THA không có ĐTĐ qua đánh giá độ dày lớp áo trongáo giữa của động mạch cảnh và sự tạo thành mãng vữa bằng siêu âm. Kết quả cho thấy kháng insulin là yếu tố nguy cơ mạnh nhất của dày lớp áo trongáo giữa của động mạch cảnh [16]. Do đó, để dự phòng các tổn thương xơ vữa sớm ở bệnh nhân THA tiên phát thì việc duy trì sự nhạy cảm insulin bình thường là rất cần thiết và quan trọng hơn là làm tăng tiết insulin [26]. RL chuyểnhoá YTNC bệnhmạch Bệnhlý Biếncố nguyênphát trunggian nộimạch lâmsàng Tăng huyt áp YTNCkhông thay đi Di truyn Ri lon lipid máu Tui Tăng đưng máu XƠ VA ĐNG M CH .Não Mch máu ln Tăng insulin máu BBBỆBỆỆỆN HNHH KKHÁ HKHH ÁÁÁNGNG I NSULI N Mch máu bé TI M .Đng mch ch MMMỆM ỆỆỆCHCHCH .Mch vành Viê m TĂNG ĐÔNG MÁU YTNC thay đi Ch đ ăn ↑ Huyt khi Béo phì ↓ Tiêu fibrin Ít vn đng Thuc Ri lon chc năng ni mc (Thit k da theo ngun: K ernan W .N. “Ins ulin R esistance and ris k for str oke”. N eur ology 2002; 59:809 815) Sơ đồ 1. Đề kháng insulin và biến cố tim mạch 3.Nghiên cứu về tần suất mắc bệnh yếu tố nguy cơ gây tai biến mạch máu não Mặc dù đã có nhiều YTNC được nghiên cứu trên nhóm bệnh TBMMN song vẫn chưa giải thích một cách đầy đủ sự khác biệt về tần suất mắc bệnh TBMMN ở các khu vực khác nhau trên thế giới. Phải chăng sự khác biệt này là do tần suất phân bố của các YTNC khác nhau giữa các sắc tộc? Do sự hiện diện một số YTNC có tính đặc thù riêng cho từng sắc tộc khác nhau trên thế giới? Đây là một câu hỏi lớn được đặt ra cho các nhà nghiên cứu bệnh tim mạch. Riêng ở Châu Á đây cũng là một vấn đề đang được quan tâm, những năm gần đây qua các công trình nghiên cứu dịch tễ học bệnh tim mạch ở Châu Á cho thấy tần suất mắc bệnh tim mạch trong đó có bệnh TBMMN gia tăng nhanh so với Châu lục khác trên thế giới, trong khi đó các nhà nghiên cứu cũng nhận thấy có một số YTNC có tần suất cao ở phương Tây như béo phì, rối loạn lipid máu thì không phải là YTNC nổi trội ở cộng đồng cư dân Châu Á. Phải chăng đã có sự xuất hiện một số YTNC mang tính đặc thù riêng trong cộng đồng cư dân Châu Á so với Châu lục khác? Để làm rõ vấn đề này, chúng ta trở lại tìm hiểu một số công trình nghiên cứu phân bố của các YTNC bệnh tim mạch trên thế giới. Công trình nghiên cứu của Charturvedi (International Centre for Circulatory Health and Department of Epidemiology and Public Health London) là một trong những công trình đi sâu vào vấn đề này. Điểm thuận lợi của 19
5. công trình nghiên cứu này là có thể so sánh được tần suất các YTNC ở các sắc tộc khác nhau trong một không gian địa lý ở một nước, do ở Anh là một quốc gia thuộc Châu Âu nhưng lại có đến 7% người định cư không phải gốc Châu Âu. Hầu hết những người này là cư dân Nam Á (đa số đến từ Ấn Độ) hay người Châu Phi da đen (đến từ vùng Ca ri bê và Tây Phi) [24]. Đứng ở góc độ bệnh tim thiếu máu cục bộ, nghiên cứu cho thấy người Nam Á có nguy cơ mắc bệnh và tử vong cao hơn. Ở Anh, tỷ lệ tử vong do bệnh tim thiếu máu cục bộ ở người Nam Á ở cả 2 giới cao gấp 1,5 lần so với các cộng đồng cư dân khác. Sự khác khau về sắc tộc này thể hiện rõ nhất ở nhóm người trẻ tuổi. Những sự khác biệt về sắc tộc đã được nghiên cứu một cách rộng rãi, trong khi những YTNC cổ điển như hút thuốc lá, THA, béo phì và cholesterol máu thay đổi về căn bản giữa các nhóm người Nam Á, nhưng tần suất những YTNC này cho thấy tương đương hay thấp hơn so với người Châu Âu. Còn các yếu tố như rối loạn dung nạp glucose, béo phì trung tâm (xác định bằng cách đo vòng bụng và vòng mông), triglyceride lúc đói và nồng độ insulin cho thấy cao hơn người Châu Âu, những yếu tố này là biểu hiện chính của hội chứng kháng insulin, một nhóm các rối loạn chuyển hoá bao gồm tăng insulin máu, tăng glucose máu, ĐTĐ và rối loạn lipid máu với đặc trưng tăng triglyceride máu và giảm HDL. Vai trò tiềm tàng của kháng insulin trong nguyên nhân bệnh sinh bệnh mạch vành ở người Nam Á đã thúc đẩy các nhà nghiên cứu đi sâu vào khám phá đầu mối này như là một cơ chế chính xác của mối liên quan giữa bệnh tim thiếu máu cục bộ và kháng insulin. Tâm điểm của nghiên cứu cũng đã xoáy vào yếu tố gây viêm, nhiễm khuẩn, các yếu tố huyết động và rối loạn chức năng nội mạc mạch máu. Nồng độ CRP (C reactive protein) cũng cho thấy tăng ở người Nam Á, CRP có tương quan mạnh với insulin lúc đói và sau khi kích thích bằng glucose và có giá trị tiên đoán độc lập nguy cơ bệnh tim thiếu máu cục bộ. Lipoprotein(a), PAI1 và homocysteine máu cũng gia tăng ở người Nam Á và chức năng nội mạc suy yếu cũng là những YTNC dự phần mang tính đặc thù sắc tộc. Ngoài việc chỉ ra sự khác biệt tần suất khác nhau của các YTNC trong các sắc tộc trong bệnh lý tim thiếu máu cục bộ, nghiên cứu này đã đề cập đến sự khác biệt trong tần suất các YTNC và đã chỉ ra một số YTNC có tính đặc thù ở cư dân Châu Á trong bệnh TBMMN. Nghiên cứu đã đi đến kết luận người Nam Á có nguy cơ mắc bệnh TBMMN cao gấp 1,5 lần khi so sánh với người Châu Âu sống ở Anh. THA là YTNC được xác lập, ngoài ra nghiên cứu đã chỉ ra mặt trái của tình trạng kháng insulin có thể đóng một vai trò trong bệnh sinh bệnh TBMMN ở cộng đồng cư dân Nam Á, đây là một vấn đề cần nghiên cứu để làm sáng tỏ thêm [10]. Trái với tần suất mắc bệnh tim thiếu máu cục bộ thấp hơn ở cộng đồng người Ca ri bê gốc Phi so với các cộng đồng cư dân khác, thì sắc tộc này lại có nguy cơ cao mắc bệnh TBMMN gấp 1,5 2,5 lần so với cộng đồng chung. Đa số nguyên nhân TBMMN là do thuyên tắc mạch máu. Tuy nhiên, khả năng sống sót sau TBMMN cao hơn ở người Ca ri bê gốc Phi. Những YTNC bệnh TBMMN ở nữ cao hơn nam, sự khác biệt về sắc tộc được phản ánh qua số đo huyết áp, với trị số huyết áp trung bình lúc nghỉ ở giới nam và nữ người Ca ri bê gốc Phi là cao hơn 6 mmHg và 17mmHg so với người Châu Âu. Thêm nữa, có bằng chứng cho rằng mức độ thương tổn cơ quan đích, dày thất trái, giai đoạn cuối của bệnh thận và bệnh tổ chức lưới cao hơn có thể đóng vai trò trong khác biệt sắc tộc Có thể tổng kết các điểm chính trong sự khác biệt sắc tộc của bệnh lý tim mạch trong đó có bệnh TBMMN của nghiên cứu trên như sau: Người Nam Á có nguy cơ cao bệnh tim mạch trong đó có TBMMN so với người Châu Âu có lẽ do tăng tình trạng kháng insulin và các yếu tố liên quan như viêm và rối loạn chức năng nội mạc mạch máu Người Ca ri bê gốc Phi có nguy cơ thấp bệnh tim mạch so với người Châu Âu, mặc dù cũng có tình trạng kháng insulin tăng, chính sự khác biệt về lipid và lipoprotein giải thích cho sự khác biệt này 20
6. Trong mỗi nhóm sắc tộc, những yếu tố thói quen tập quán như hút thuốc và sử dụng cholesterol làm tăng nguy cơ cao Hajat và cs. cũng đã tiến hành nghiên cứu tìm hiểu sự khác biệt về sắc tộc trong các YTNC bệnh mạch não và các thể TBMMN. Mục đích của nghiên cứu này là xác định tần suất những YTNC bệnh mạch não ở những bệnh nhân TBMMN ở cộng đồng cư dân Nam Luân đônAnh và tìm hiểu mối liên quan của những YTNC này với cả yếu tố sắc tộc và thể TBMMN. Mẫu nghiên cứu 1.254 bệnh nhân TBMMN thu thập từ 19951998 trong đó có 995 bệnh nhân (79,3%) người da trắng, 203 bệnh nhân (16,2%) người da đen, 52 (4,1%) có nguồn gốc sắc tộc khác và 4(0,3%) là không rõ nguồn gốc sắc tộc. Sử dụng phân tích đa biến, kết quả cho thấy, tuổi cao (p<0,001) và tiền sử TBMMN là liên quan độc lập với NMN hơn XHN. Rung nhĩ liên quan với nhóm NMN không khuyết (p=0,02), NMN tuần hoàn trước toàn bộ (p=0,007), NMN tuần hoàn trước từng phần (p=0,02) so với nhóm do khuyết não. Tất cả các YTNC là tương tự trong các thể NMN. Các YTNC là tương tự trong các thể XHN dựa vào kết quả phân tích đa biến. THA (p<0,001) và ĐTĐ (p<0,001) là chiếm tần suất cao trong cộng đồng người da đen. Kết luận cho thấy những YTNC bệnh TBMMN trong cộng đồng người da đen ở Anh là tương tự như YTNC bệnh TBMMN trong cộng đồng người da đen ở Mỹ, nhưng những YTNC khác nhau giữa các sắc tộc ở Anh [12]. Chính những nghiên cứu trên đã phần nào phác hoạ được sự khác biệt của các YTNC bệnh tim mạch trong đó có bệnh TBMMN giữa các sắc tộc và vùng miền khác nhau, và đã chỉ ra được một số YTNC có tính đặc thù đối với cộng đồng cư dân Châu Á. Cụ thể đã nhấn mạnh đến tầm quan trọng của kháng insulin ở cộng đồng cư dân Châu Á trong bệnh sinh của bệnh TBMMN. Nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân TBMMN ở Việt nam hy vọng sẽ giúp xác lập thêm vai trò của YTNC này trên bệnh TBMMN nói riêng và bệnh tim mạch nói chung ở Châu Á. 4. Dịch tễ học về tình trạng khánh insulin 4.1.Lược sử về tình trạng kháng insulin Vào năm 1988, Gerald Reaven đã giới thiệu hội chứng X trong sự kết chùm với các YTNC bệnh tim mạch như THA, rối loạn dung nạp glucose, triglyceride máu cao và nồng độ HDL thấp. Tuy nhiên, hội chứng này đã không được chú ý nhiều trong nhiều năm, và đã được đề cập lại vào năm 1923 bởi Kylin, tác giả này đã mô tả dưới sự kết chùm các yếu tố THA, tăng glucose máu và bệnh gout như là một hội chứng. Sau đó, có một số rối loạn bất thường chuyển hoá cho thấy có liên quan với hội chứng này, bao gồm béo phì, tăng đạm vi niệu và những bất thường trong tiêu sợi huyết và đông máu. Hội chứng này cũng đã thay đổi nhiều tên gọi khác nhau, bao gồm hội chứng chuyển hoá, hội chứng kháng insulin, hội chứng đa chuyển hoá và nhiều danh từ mang đầy màu sắc chết chóc khác. Tên gọi "hội chứng kháng insulin" đã được sử dụng rộng rãi và cho thấy liên với kháng insulin được xem như là một mẫu số chung của hội chứng này. Tần suất của hội chứng chuyển hoá thay đổi rõ giữa các nghiên cứu khác nhau, hầu hết sự khác biệt này là do không xác lập được tiêu chuẩn chấp nhận chung để định nghĩa cho hội chứng này. Vào năm 1998, Tổ chức y tế thế giới đã đưa định nghĩa thống nhất cho hội chứng này. Được gọi là kháng insulin " khi lớn hơn tứ phân vị cao nhất của chỉ số HOMA trong nhóm chứng" [17]. Không giống như huyết áp, glucose hay cholesterol có thể đo trực tiếp được ngay. Kháng insulin là khó để đo lường một cách trực tiếp. Những năm trước đây ngoài việc khó khăn trong xác định tình trạng kháng insulin, lại không có một định nghĩa thống nhất của kháng insulin làm cho các công trình nghiên cứu dịch tễ kháng insulin thực hiện không có tính thống nhất cao dẫn đến khó tiến hành đánh giá tần suất kháng insulin trong cộng đồng và 21
7. trên các nhóm bệnh lý nghiên cứu, gây ra bất tiện trong so sánh tần suất kháng insulin giữa các công trình nghiên cứu. Một số phương pháp đã được sử dụng để đánh giá nhạy cảm insulin ở người, phương pháp được công nhận “tiêu chuẩn vàng” là nghiệm pháp kìm giữ đẳng đường huyết cường insulin (euglycemic hyperinsulinemic Clamp), do đây là một nghiệm pháp đo lường trực tiếp hoạt động của insulin trên bắt giữ glucose dưới những điều kiện cố định. Tuy nhiên, kỹ thuật này chỉ tiến hành thuận lợi trong phòng thí nghiệm và chỉ áp dụng cho một số lượng nhỏ đối tượng nghiên cứu. Để thuận lợi cho những nghiên cứu lâm sàng và dịch tễ học, nhiều phương pháp gián tiếp và đơn giản đã được đề nghị để đánh giá tình trạng kháng insulin, dựa vào sự xác định nồng độ insulin lúc đói và sau khi kích thích tiết bằng glucose và dựa vào tỉ insulin/glucose được tính toán với những công thức toán học khác nhau. Phù hợp với đòi hỏi này có chỉ số HOMA (homeostasis model assessment), chỉ số QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index) là những chỉ số được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu dịch tễ kháng insulin hiện nay, ngoài ra còn có chỉ số McAuley cũng đang được thử nghiệm. Đã có trong tay một số chỉ số gián tiếp để đánh giá tình trạng kháng insulin và kể từ sau khi có định nghĩa kháng insulin của TCYTTG vào năm 1998, hàng loạt nghiên cứu dịch tễ tình trạng kháng insulin được tiến hành tạo ra một bước nhảy vọt về số lượng công trình nghiên cứu và phong phú về nhóm đối tượng bệnh lý có tình trạng kháng insulin được đưa vào nghiên cứu [14],[15]. Kháng insulin là YTNC chính trong một số bệnh lý, bao gồm đái đường týp 2, béo phì, THA, rối loạn lipid máu và những bệnh lý tim mạch trong đó có TBMMN. Hiện nay kháng insulin đã trở thành vấn đề quan tâm có tính thời sự trong các công trình nghiên cứu. Một trong những hội nghị bàn về hội chứng kháng insulin gần đây nhất là Hội nghị của Hội những nhà nội tiết lâm sàng Hoa kỳ (American Association of Clinical Endocrinologists) tổ chức từ 2526 tháng 8 năm 2002 tại Washington DC. Có thể tìm hiểu các công trình nghiên cứu dịch tễ học kháng insulin trong hội nghị (Reaven G. 2004). Ele Ferrannini (Pisa, Ý) đề cập trong nghiên cứu The San Antonio Heart Study, mẫu nghiên cứu gồm 3.000 người, cho thấy có liên quan tuyến tính giữa nồng độ insulin máu lúc đói và khối mỡ cơ thể. Theo dõi liên tục trong 8 năm với mẫu 1.000 người cho thấy tăng hay giảm trọng lượng cơ thể liên quan với tăng hay giảm nồng độ insulin, liên quan này rõ ở nam hơn nữ giới, một dự án góp vốn chung thu thập từ 21 trung tâm liên quan với cộng đồng 1.466 người "bình thường" không mắc bệnh ĐTĐ, không có rối loạn dung nạp glucose, không THA. Tần suất tăng insulin máu và kháng insulin là 10% ở những người có BMI < 25; 30% và 12% ở nam và nữ với người có BMI < 28; 48% và 35% ở nam và nữ với người có BMI < 35; 80% và 60% ở nam và nữ với người có BMI > 35. Ở người béo phì nguy cơ kháng insulin tăng gấp 3 lần, nhưng tác giả cũng đã phát hiện có nhiều người béo phì không có kháng insulin. Nghiên cứu đã xác định có tương quan nghịch giữa nhạy cảm insulin và cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương, đã khẳng định THA nguyên phát liên quan với kháng insulin. Ronald M. Krauss đã bàn luận về mối liên quan giữa hội chứng kháng insulin và rối loạn lipid. Phân tích yếu tố nguy cơ từ Framingham Offspring Study đã đề xuất một hội chứng chuyển hoá trung tâm với tăng triglyceride, HDL thấp, chỉ số vòng bụng/vòng mông và BMI tăng, insulin lúc đói và sau 2 giờ cao. Kết quả nghiên cứu cho thấy tất cả các yếu tố đều có tương quan với insulin, đặc biệt những chỉ số xác định béo phì. John E. Nestler tìm hiểu mối liên quan giữa hội chứng kháng insulin và hội chứng buồng trứng đa nang. Nghiên cứu đã kết luận kháng insulin đóng vai trò bệnh sinh trong phát sinh bệnh lý này. Tăng insulin máu làm gia tăng sản xuất androgen buồng trứng, thay đổi LH (Luteinizing hormone) và giải phóng FSH (follicle stimulating hormone), và giảm globulin kết gắn hoóc môn giới tính. 22
8. Om P. Ganda đã thảo luận hội chứng kháng insulin trong cộng đồng cư dân Châu Á, là những người có tỷ lệ béo phì thấp nhưng tần suất bị ĐTĐ và bệnh mạch vành cao. Thuận lợi chính của nghiên cứu là trung tâm quản lý bệnh tật đã thống kê được 60 nhóm sắc tộc người Châu Á khác nhau đang định cư tại Mỹ, qua điều tra dân số ở Mỹ có 23% người Trung quốc, 18% người Philippin, 15% người Ấn độ gốc Á, 11% người Việt nam, 11% người Hàn quốc và 8% người Nhật. Ganda đã tổng kết một số nghiên cứu liên quan đến cộng đồng cư dân Châu Á ở Mỹ, kết quả cho thấy những người Ấn độ gốc Á với chỉ số BMI trung bình 24,5 là bình thường nhưng tăng lượng mỡ cơ thể, chiếm trung bình 33% trọng lượng cơ thể, tăng cao lượng mỡ trong nội tạng liên quan với rối loạn lipid và kháng insulin. Tổ chức SHARE (The study of health Assessment and Risk in Ethnic groups) đánh giá 985 người, cho thấy có tần suất cao mắc bệnh tim mạch và gia tăng tần suất rối loạn dung nạp glucose, tăng LDL và cholesterol, tăng triglyceride, giảm HDL và phát hiện có nhiều rối loạn trong các YTNC mới bao gồm tăng fibrinogen, homocysteine, lipoprotein(a) và PAI1 trong số những người Nam Á so với những người Châu Âu. James A. Davidson đã bàn về mối liên hệ của hội chứng kháng insulin với cộng đồng người thiểu số Latinos, có đến 36% cư dân này mắc hội chứng chuyển hoá, làm cho nhóm sắc tộc này có tần suất kháng insulin cao nhất ở Mỹ. Rõ ràng dịch tễ kháng insulin đang trở thành một trong những lĩnh vực mới không những cho những nhà dịch tễ học, mà còn là mối quan tâm của nhiều lĩnh vực khác nhau của y học như tim mạch học, nội tiết học, thần kinh học, dinh dưỡng học... Chính nghiên cứu dịch tễ học tình trạng kháng insulin trên các nhóm nghiên cứu khác nhau, ở các sắc tộc khác nhau giúp làm rõ thêm cơ chế bệnh sinh của hàng loạt bệnh lý, nhất là các bệnh lý chuyển hoá, góp phần giải thích sự khác biệt về tần suất mắc bệnh tim mạch ở các vùng khác nhau trên thế giới và xây dựng chiến lược dự phòng nhằm hạn chế tình trạng kháng insulin không mong muốn này. 4.2. Dịch tễ học tình trạng kháng insulin trong tai biến mạch máu não Tiếp theo sau các nghiên cứu dịch tễ tình trạng kháng insulin ở người bình thường và trong các nhóm bệnh lý có tình trạng kháng insulin như đái tháo đường týp 2, tăng huyết áp, bệnh mạch vành và một số nhóm bệnh lý khác. Trong những năm gần đây có rất nhiều công trình nghiên cứu dịch tễ kháng insulin trong TBMMN [1]. D’ Angostino đã đưa ra kết luận kháng insulin được phản ánh qua chỉ số vòng bụng / vòng mông và tăng nồng độ Insulin lúc đói là một YTNC mạnh trong NMN (D’ Angostino 1996). Shinozaki nghiên cứu vai trò của kháng insulin trong mối liên quan với tăng Insulin máu bù trừ ở bệnh nhân nhồi máu não, nghiên cứu đã phát hiện có tình trạng tăng nồng độ glucose máu có ý nghĩa thống kê ở nhóm NMN do tắc mạch so với nhóm chứng và nhóm NMN do lấp mạch nguồn gốc từ tim, điều này chứng tỏ có sự hiện diện của sự kháng insulin ở những bệnh nhân NMN do tắc mạch. Nghiên cứu đã đi đến kết luận kháng insulin có liên quan với tăng insulin máu bù trừ và tăng lipid máu, có thể là một yếu tố bệnh sinh quan trọng trong việc hình thành NMN do tắc mạch (Shinozaki 1996). Chương trình nghiên cứu bệnh tim ở Honolulu (The Honolulu Heart program) cho thấy kháng insulin có thể thúc đẩy các YTNC tim mạch khác và là dấu ấn của tình trạng xơ vữa động mạch và huyết khối động mạch (Burchfiel 1998). Kernan và nhóm nghiên cứu đã đặt vấn đề kháng insulin cũng thường gặp ở những ngưòi không mắc bệnh ĐTĐ, vậy thì kháng insulin có phải là một yếu tố nguy cơ quan trọng trong TBMMN hay không? Kết luận cho thấy kháng insulin có thể là một yếu tố nguy cơ nổi bật trong TBMMN. Những thuốc mới làm giảm kháng insulin và có thể đóng một vai trò trong phòng ngừa TBMMN (Kernan 2002). 23
9. Du X.P. và cs.(2000) nghiên cứu mối liên quan giữa kháng insulin và nhóm các YTNC của bệnh TBMMN. Tiến hành định lượng glucose, lipid, đo huyết áp, tPA (tissue type plasminogen activator), PAI1(plasminogen activator inhibitor1) máu ở 159 bệnh nhân TBMMN và 40 người chứng. Kết quả cho thấy trong nhóm bệnh nhân TBMMN có số lượng các yếu tố nguy cơ càng cao thì chỉ số nhạy cảm insulin càng giảm (Insulin sensitivity Index ISI), điều này chứng tỏ kháng insulin có liên quan rõ với nhóm các yếu tố nguy cơ của bệnh TBMMN. Kain K và cs. nghiên cứu mối liên quan giữa nhóm các YTNC gây tắc mạch và kháng insulin ở những bệnh nhân người Nam Á bị NMN, trong nghiên cứu đã sử dụng chỉ số HOMA (Homeostatis Model Assessment) là chỉ số đại diện cho sự kháng insulin, phân tích 6 yếu tố nguy cơ gây tắc mạch ở 140 bệnh nhân nhồi máu não (chụp não cắt lớp vi tính). Kết quả cho thấy có một sự tương quan rõ giữa chỉ số HOMA với tỷ vòng bụng / vòng mông (r=0,31; p=0,0001), triglycerid (r=0,22; p=0,03), huyết áp tâm thu (r=0,21; p=0,04), tPA (r=0,22; p=0,04); PAI (r=0,26; p=0,02), Fibrinogen (r=0,25; p=0,02), yếu tố VII (r=0,21; p=0,06). Nghiên cứu cho thấy có một sự mở rộng nhóm các yếu tố nguy cơ liên quan chuyển hoá và tắc mạch với kháng insulin, mà dẫn đến làm tăng tần suất bệnh lý mạch máu ở cộng đồng cư dân này (Kain K 2002)[21]. Rajala và cs. tiến hành nghiên cứu để đánh giá liên quan giữa tình trạng xơ vữa động mạch cảnh với hội chứng kháng insulin, kết quả nghiên cứu cho thấy có tương quan nghịch giữa độ dày lớp áo trong động mạch cảnh chung và chỉ số QUICKI (r:0,158; p=0,027). Giá trị trung bình của chỉ số QUICKI là thấp hơn ở bệnh nhân đái đường (0,319 + 0,027) so với bệnh nhân có rối loạn dung nạp glucose (0,334 + 0,022) hay có glucose máu bình thường (0,335 + 0,022; p=0,002) (Rajala 2002)[26]. Qua những nghiên cứu dịch tễ tình trạng kháng insulin trên nhóm bệnh TBMMN, cơ chế bệnh sinh của kháng insulin trong bệnh TBMMN đã khá rõ có thể tác động sinh xơ vữa động mạch trực tiếp hay gián tiếp qua kết chùm các với các YTNC tim mạch khác mà trong đó kháng insulin đóng vai trò trung tâm. Một số nghiên cứu dịch tễ khác cũng đã chỉ ra tần suất kháng insulin cao ở cộng đồng cư dân Châu Á và là YTNC mới mang tính đặc thù cao của bệnh lý tim mạch bao gồm TBMMN đối với cộng đồng cư dân này. Nhiều công trình nghiên cứu đã xác định có tình trạng kháng insulin và cường insulin trong bệnh tai biến mạch máu não với những cơ chế tác động trực tiếp hoặc gián tiếp qua các yếu tố nguy cơ khác và gặp nổi bật trong thể nhồi máu não. Có một số công trình nghiên cứu sau: D’ Angostino đã đưa ra kết luận KI được phản ánh qua chỉ số vòng bụng / vòng mông và tăng nồng độ insulin lúc đói là một YTNC mạnh trong nhồi máu não (D’ Angostino 1996). Shinozaki nghiên cứu vai trò của KI trong mối liên quan với tăng insulin máu bù trừ ở bệnh nhân nhồi máu não, nghiên cứu đã phát hiện có tình trạng tăng nồng độ glucose máu có ý nghĩa thống kê ở nhóm nhồi máu não do tắc mạch so với nhóm chứng và nhóm nhồi máu não do lấp mạch nguồn gốc từ tim, điều này chứng tỏ có sự hiện diện của kháng insulin ở những bệnh nhân nhồi máu não do tắc mạch. Nghiên cứu đã đi đến kết luận KI có liên quan với tăng insulin máu bù trừ và tăng lipid máu có thể là một yếu tố bệnh sinh quan trọng trong việc hình thành nhồi máu não do tắc mạch (Shinozaki 1996). Chương trình nghiên cứu bệnh tim ở Honolulu (The Honolulu Heart program) cho thấy KI có thể thúc đẩy các YTNC tim mạch khác và là dấu ấn của tình trạng xơ vữa động mạch và huyết khối động mạch (Burchfiel 1998). Kernan và nhóm nghiên cứu đã đặt vấn đề KI cũng thường gặp ở những ngưòi không mắc bệnh đái tháo đường, vậy thì KI có phải là một yếu tố nguy cơ quan trọng trong TBMMN hay không ?. Kết luận cho thấy KI có thể là một yếu tố nguy cơ nổi bật trong TBMMN. 24
10. Những thuốc mới làm giảm KI và có thể đóng một vai trò trong phòng ngừa TBMMN (Kernan 2002). Kain và nhóm nghiên cứu tiến hành nghiên cứu trên 80 bệnh nhân vùng Nam Á bị nhồi máu não (được chẩn đoán bằng chụp não cắt lớp vi tính) và 80 người chứng. Kết luận cho thấy nồng độ insulin không khác biệt có ý nghĩa trong hai nhóm, nhưng KI khác biệt có ý nghĩa thống kê trong hai nhóm (p < 0,01). Nghiên cứu cũng cho thấy tăng nồng độ một số YTNC khác trong nhóm nhồi máu não như glucose máu (p < 0,01), fibrinogen máu (p < 0,02), cholesterol máu (P < 0,0001), yếu tố Von Willebrand (p < 0,006), tPA (p < 0,04). Sự thay đổi nồng độ của những YTNC vừa nêu được xác định chủ yếu phụ thuộc vào những biểu hiện của hội chứng kháng insulin (Kain 2002)[26]. Zhonghua nghiên cứu sự liên quan giữa yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF1 Insulin like Growth Factor1) và KI trên bệnh nhân TBMMN cấp. Nghiên cứu cho thấy IGF1 và IGFBP3 (IGF Binding Protein 3) đóng góp vào vai trò sinh lý bệnh trong nhồi máu não cấp và xuất huyết não cấp trong giai đoạn sớm. Kháng insulin thì hiện diện trong hai nhóm bệnh vừa nêu và IGF1 huyết tương có thể chiếm một vai trò quan trọng trong KI ở bệnh nhân TBMMN cấp (Zhonghua 2002). Du XP, Xia J (2000) nghiên cứu mối liên quan giữa KI và nhóm các yếu tố nguy cơ của bệnh TBMMN. Tiến hành định lượng glucose, lipid, huyết áp, tPA (tissue type plasminogen activator), PAI1(plasminogen activator inhibitor1) máu ở 159 bệnh nhân TBMMN và 40 người chứng. Kết quả cho thấy trong nhóm bệnh nhân TBMMN có số lượng các yếu tố nguy cơ càng cao thì chỉ số nhạy cảm insulin càng giảm (Insulin sensitivity Index ISI), điều này chứng tỏ KI có liên quan rõ với nhóm các yếu tố nguy cơ của bệnh TBMMN. Kain K, Catto AJ nghiên cứu mối liên quan giữa nhóm các yếu tố nguy cơ gây tắc mạch và KI ở những bệnh nhân người Nam Á bị nhồi máu não, trong nghiên cứu đã sử dụng chỉ số HOMA (Homeostatis Model Assessment) là chỉ số đại diện cho sự KI, phân tích 6 yếu tố nguy cơ gây tắc mạch ở 140 bệnh nhân nhồi máu não (chụp não cắt lớp vi tính). Kết quả cho thấy có một sự tương quan rõ giữa chỉ số HOMA với tỷ vòng bụng / vòng mông (r=0,31; p=0,0001), triglycerid (r=0,22; p=0,03), huyết áp tâm thu (r=0,21; p=0,04), tPA (r=0,22; p=0,04); PAI (r=0,26; p=0,02), fibrinogen (r=0,25; p=0,02), yếu tố VII (r=0,21; p=0,06). Nghiên cứu cho thấy có một sự mở rộng nhóm các yếu tố nguy cơ liên quan chuyển hoá và tắc mạch với KI, mà dẫn đến làm tăng tần suất bệnh lý mạch máu ở cộng đồng dân cư này (Kain K 2002)[26]. Kain K, Catto AJ, Grant PJ nghiên cứu cho thấy kháng insulin kết chùm rõ rệt với các yếu tố tiêu sợi huyết và đông máu ở cộng đồng dân cư Nam Á, có thể chi phối tần suất cao mắc bệnh mạch máu trong cộng đồng này (Kain K 2003) [26]. Ninomiya JK nghiên cứu cho thấy có một sự liên quan mạnh và bền vững của hội chứng chuyển hoá có kháng insulin đóng vai trò trung tâm với tần suất mắc bệnh nhồi máu cơ tim và tai biến mạch máu não (Ninomiya JK 2004). Tại Huế Lê Thanh Hải, Hoàng Khánh, Lê Nhân (20052007) nghiên cứu nồng độ của insulin máu và glucose máu lúc đói và sau 2 giờ áp dụng nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống trên 82 bệnh nhân TBMMN và 74 người chứng, thấy có sự hiện diện kháng insulin ở bệnh nhân tai biến mạch máu não, nhồi máu não và chảy máu não. Tình trạng kháng insulin ở nhồi máu não hiện diện rõ hơn so với chảy máu não với tỷ lệ kháng insulin tính theo chỉ số HOMA ở nhóm nhồi máu não (55,56%) cao hơn nhóm chứng (25,68%) có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Chảy máu não (43,24%) cao hơn nhóm chứng (25,68%), nhưng không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Tỷ lệ kháng insulin thay đổi theo các chỉ số gián tiếp sử dụng với nhồi máu não từ 33,33% đến 55,56%, chảy máu não từ 29,73% đến 48,65%. Tương quan giữa kháng insulin qua các chỉ số gián tiếp với các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch trong tai biến 25