Các chất chỉ điểm sinh học trong nhồi máu não

Nội dung text: Các chất chỉ điểm sinh học trong nhồi máu não

1. CÁC CHẤT CHỈ ĐIỂM SINH HỌC TRONG NHỒI MÁU NÃO ThS. Nguyễn Đình Tồn, GS.TS Hồng Khánh, GS.TS Nguyễn Hải Thủy Bộ Mơn Nội, Trường Đại Học Y Dược Huế \ 2.1. KHÁI NIỆM VỀ CHẤT CHỈ ĐIỂM SINH HỌC Một chất chỉ điểm sinh học là một chất cĩ đặc điểm là đo lường và đánh giá được một cách khách quan như là một yếu tố chỉ điểm (indicator) của một tiến trình sinh lý hay bệnh lý. Ví dụ như tăng lactate sau gắng sức, tăng glucose máu trong bệnh lý đái tháo đường, tăng men tim trong nhồi máu cơ tim Bất kỳ một tổn thương nào trên tế bào, trên DNA, RNA, trên qua trình chuyển hố hoặc tổn thương ở mức độ protein đều cĩ thể tạo ra các chất chỉ điểm sinh học phân tử. Trong kỷ nguyên của sinh học phân tử, các chất chỉ điểm sinh học được biết đến ngày càng nhiều và cĩ thể được phân làm ba nhĩm lớn: Các chất chỉ điểm sinh học của một tiến trình bệnh lý và tương quan với các đánh giá lâm sàng. Các chất chỉ điểm sinh học đánh giá tác dụng của một thuốc điều trị. Các chất chỉ điểm trong các thử nghiệm lâm sàng [25] Cĩ rất nhiều cách để phân loại các chất chỉ điểm sinh học. Chúng cĩ thể đơn giản là một sản phẩm chuyển hố ví dụ như glucose, lipid. Đơn giản nhất là các peptide và protein như insulin, hemoglobin A và C, prostate specific antigen (PSA) và Creactive protein (CRP). Các chất chỉ điểm sinh học phức tạp hơn là các tế bào như tiểu cầu hoặc các tế bào T và các tự kháng thể. Một chất chỉ điểm sinh học cĩ thể cĩ nguồn gốc là một chất chỉ điểm gen hoặc là một protein hay là cĩ nguồn gốc từ proteomic. Chúng cũng cĩ thể là chất chỉ điểm DNA, chất chỉ điểm RNA hoặc là một sản phẩm của quá trình chuyển gen. Chất chỉ điểm sinh học cĩ thể đi ra từ tế bào hoặc thân tế bào hoặc cũng cĩ thể là các tự kháng thể trong các bệnh tự miễn [16]. 2.2. CÁC CHẤT CHỈ ĐIỂM SINH HỌC TRONG NHỒI MÁU NÃO Nhồi máu não được chẩn đốn khi cĩ biểu hiện lâm sàng đặc trưng mà khơng cĩ bằng chứng xuất huyết não trên hình ảnh học. Quy trình chẩn đốn nhồi máu não bao gồm lâm sàng, hình ảnh học với CT hoặc MRi và hình ảnh chụp mạch não, Doppler hay chụp mạch cộng hưởng từ. Các xét nghiệm huyết học và sinh hố máu cũng được thực hiện nhưng chưa cĩ nghiên cứu đặc hiệu nào đĩng vai trị thường quy trong phát hiện các chất chỉ điểm sinh học. Hầu hết các chất chỉ điểm sinh học hiện nay vẫn chưa được ứng dụng rộng rãi trong TBMMN. Chỉ cĩ một số chất đã được cơng nhận như là yếu tố nguy cơ: tăng homocystein máu, các kháng thể kháng phospholipide là các chất chỉ điểm sinh học của sự gia tăng nguy cơ của TBMMN đặc biệt ở người trên 50 tuổi. Tăng CRP cũng làm tăng nguy cơ TBMMN. Nồng độ các chất chất chỉ điểm sinh học của viêm bao gồm cả CRP siêu nhạy thường kết hợp với xơ vữa mạch đều tăng trong giai đoạn cấp của nhồi máu não và bình thường ít nhất 28 ngày sau nhồi máu não (Elkind và cs) [9]. CRP thường kết hợp với mức độ nặng cũng như tử suất của TBMMN và nĩ được coi như là yếu tố tiên báo độc lập cho tử suất sau NMN. Việc nhận diện các chất chất chỉ điểm sinh học giúp hiểu rõ hơn cơ chế bệnh sinh của TBMMN. Các chất chất chỉ điểm sinh học cĩ thể là các chất đặc trưng cho nhu mơ não hoặc cũng cĩ thể là các phân tử được tiết ra trong tuần hồn hệ thống do tổn thương nhồi máu não. Các chất chỉ điểm sinh học liên quan đến dịng thác đơng máu cũng kết hợp chặt chẽ với NMN và nĩ đặc trưng cho hiện tượng thuyên tắc huyết khối cấp trong hệ tuần hồn não. Một số lớn các chất chỉ điểm sinh học lại liên quan đến xơ vữa mạch và hiện tượng đáp ứng viêm đối với nhu mơ não bị nhồi máu. Nhiều chất chất chỉ điểm sinh học phối hợp nhau càng làm tăng độ nhạy và độ đặc hiệu trong chẩn đốn nhồi máu não (Glen Jickling, 2009) [14]. 36
2. Các kháng thể Chất chỉ điểm sinh học tế bào đệm Kháng thể kháng phospholipid S100B Kháng thể phosphatidylethanolamin Protein acidic đệm sợi nhỏ (GFAP) Yếu tố tăng trưởng hướng thần kinh týp B Homocysteine Chất chỉ điểm sinh học của tổn thương và Chất chỉ điểm sinh học hố học thần kinh thối hố não của NMN Ctau lactate trong não Chất chỉ điểm sinh học do độc tế bào NAcetylaspartate Thụ thể NMDA phân nhĩm NR2A Nucleosome Các chất chỉ điểm sinh học của hiện tượng Nucleoside diphosphatekinase A stress oxy hố Park 7 Các chất chỉ điểm sinh học của viêm Visinin like protein 1 (VLP1) CRP, iL1,iL6, MMP9, TNFα, Chất chỉ điểm sinh học đơng cầm máu Các phân tử kết dính liên bào 1 Fibrinogen Lipoprotein kết hợp phospholipase A2 ( Lp Ddimer PLA2) yếu tố Von Willbrand (vWF) Amyloid A huyết thanh. Các chất chỉ điểm sinh học của ly giải tế bào Chất chỉ điểm sinh học của nhồi máu não do thần kinh và huỷ myelin tim Neuron specific enolase NSE BNP huyết thanh Myelin basic protein – MBP Plasma DNA Bảng 2.1. Các chất chỉ điểm sinh học trong nhồi máu não [16] 2.2.1. Các chất chỉ điểm sinh học của tổn thương tế bào não Nhĩm các chất chỉ điểm sinh học đầu tiên trong nhồi máu não là các phân tử hiện diện ở tế bào của hệ thần kinh trung ương. Các chất chỉ điểm sinh học này chủ yếu được tiết ra từ các tế bào thần kinh và các tế bào đệm (gồm sao bào và tế bào đệm ít nhánh) [20]. Hàng rào máu não đĩng vai trị hạn chế sự thốt ra ngoại vi của các phân tử đặc trưng cho tế bào não này, một mặt là do số lượng tiết ra từ các tế bào não qua ít , mặt khác hàng rào máu não chỉ bị phá vỡ sau một thời gian dài nhồi máu. Do đĩ, nồng độ của các chất này chỉ tăng lên khi cĩ hiện tượng tái tưới máu hoặc là sau khi bệnh nhân được dùng thuốc tiêu sợi huyết. Ngồi ra, một vài tình trạng bệnh lý giống TBMMN cũng cĩ thể làm tăng tiết các chất chỉ điểm sinh học này như migraine cĩ tiền triệu, liệt sau cơn động kinh cục bộ vì các bệnh này cũng cĩ thể gây rối loạn chức năng hàng rào máu não. Tuy nhiên, lượng tiết ra trong các bệnh lý này thường ở mức độ ít [29]. Các chất chỉ điểm sinh học của tổn thương tế bào não thường tương quan với thể tích ổ tổn thương hơn là tương quan với mức độ nặng của bệnh trên lâm sàng (Matthew B Jenssen, 2009) [15]. Nhồi máu não cĩ thể bị ở vùng não ưu thế chất trắng (vd: tắc các nhánh động mạch sâu trong bán cầu não hoặc trong thân não) hoặc tổn thương ở chất xám (nhồi máu vùng vỏ ở các nhánh tận của các động mạch lớn). Ở những vị trí này, tỷ lệ giữa tế bào thần kinh và tế bào đệm rất thay đổi do đĩ nĩ cĩ thể ảnh hưởng rất lớn đến kết quả xét nghiệm tìm chất chỉ điểm sinh học đặc trưng của một loại tế bào não. 37
3. Enzyme endolase đặc hiệu tế bào thần kinh (NeuronSpecific Endolase/ NSE) là một enzym được tìm thấy trong tế bào thần kinh, được coi là một chất chỉ điểm sinh học bao quát trong tổn thương thần kinh. Hoạt tính của enzym này tăng trong máu và dịch não – tủy của bệnh nhân tai biến mạch máu não, và độ tăng tỷ lệ với diện tích ổ nhồi máu [27]. Protein đệm sợi nhỏ (GFAP) và S100 (protein hịa tan, là thành phần cấu tạo nên tế bào và hạch thần kinh liên quan đến hình thái của tế bào và ảnh hưởng đến hướng của xung thần kinh, liên quan trực tiếp đến trí nhớ) là hai dấu ấn của quá trình hoạt hĩa đệm, tăng trong máu của bệnh nhân bị thiếu máu não. Hoạt tính của hai protein này tăng sớm, 8 giờ sau khi xuất hiện triệu chứng, mức độ này này tăng tỷ lệ với diện tích ổ nhồi máu và mức độ nặng trên lâm sàng. Tiên lượng sau ngừng tim hầu hết được quyết định bởi mức độ tổn thương thiếu oxy não. Bệnh nhân hồi phục sau hồi sức tim phổi đều cĩ nguy cơ cao tử vong hoặc tổn thương thần kinh nặng nề bao gồm di chứng đời sống thực vật. Dấu hiệu mất điện thế gợi cảm giác bản thể (somatosensoryevoked potential SEP) trong những trường hợp này là một yếu tố tiên lượng nặng. Tuy nhiên trong một vài trường hợp SEP cĩ thể bình thường hoặc giảm nhẹ biên độ nhưng các chất chất chỉ điểm sinh học của hủy protein như NSE và S100 thì tăng rất cao. Một nghiên cứu tiến cứu cho thấy nồng độ NSE huyết thanh là dấu hiệu tiên lượng dự hậu sớm ở bệnh nhân hồi phục sau ngừng tim (Rech và cs 2006) [27]. Tác giả cho thấy những bệnh nhân tử vong hoặc di chứng đời sống thực vật thường cĩ nồng độ NSE tăng cao ngay từ rất sớm. Nghiên cứu cho thấy việc xác định sớm nồng độ NSE huyết thanh là phương pháp cĩ giá trị trong đánh giá tiên lượng bệnh nhân sau ngừng tim Bảng2.2. Các chất chỉ điểm sinh học của tổn thương tế bào não[2],[3],[18] Neuron specific enolase (NSE) S100B Myelin basic protein (MBP) Glial fibrillary acidic protein (GFAP) B type NGF (BNGF) NMDA receptor autoantibodies PARK 7 Nucleotide diphosphate kinase A (NDKA). 2.2.2. Chất chỉ điểm sinh học của tổn thương mạch [8], [10]. Tổn thương mạch trong nhồi máu não là tổn thương cấu trúc mạch máu các nhánh tận (động mạch, tĩnh mạch, giường mao mạch) ở vùng tổn thương nhu mơ và thường tương ứng với thể tích mơ bị nhồi máu. Các thành phần của cấu trúc mạch như các tế bào nội mơ, các tế bào cơ trơn mạch máu hay các phân tử của mơ liên kết mạch máu cĩ thể được tiết ra trong tuần hồn ngoại biên và được phân lập trong máu tĩnh mạch. Cũng giống như các chất chỉ điểm sinh học của tổn thương tế bào não, các chất chỉ điểm sinh học của tổn thương mạch máu cũng bị ảnh hưởng bởi hàng rào máu não do đĩ việc phát hiện chúng trong giai đoạn cấp của nhồi máu nhiều lúc gặp khĩ khăn do giảm số lượng lưu hành ra máu ngoại vi. Các chất chỉ điểm sinh học của tổn thương mạch bao gồm yếu tố Von Willebrand (vWF), fibronectin tế bào, Phân tử kết dính tế bào mạch máu hồ tan 1[10]. 2.2.3. Các chất chỉ điểm sinh học của nhồi máu não do viêm Trong quá trình viêm, các tế bào trao đổi tín hiệu với nhau tạo nên một mạng lưới tương tác. Những tín hiệu ấy cĩ bản chất là protein, gọi chung là cytokin. Cytokin gồm hai loại là monokin và lymphokin, gọi chung là interleukin, là chất trung gian trong quá trình viêm. Nhiều 38
4. chất trung gian trong quá trình viêm được gọi là chất chỉ điểm sinh học trong chẩn đốn bệnh lý mạch máu não như cytokin interleukin 1, chất đối kháng thụ thể của interleukin 1 (iL 1ra), interleukin6. (iL6). Nồng độ của những chất này tăng nhanh trong máu khi bị thiếu máu não. Đặc biệt iL6 tăng rất cao chỉ vài giờ sau khi xuất hiện triệu chứng [6],[13]. Yếu tố hoại tử khối u – alpha (TNFα), cịn cĩ tên là chectin vì nĩ gây suy mịn, cĩ bản chất là một protein, gây tích triglycerid trong máu lưu hành, gây tiết lipid dự trữ từ tế bào mỡ bị chết theo chương trình. TNFα tác dụng ngay trên đại thực bào đã tiết ra nĩ, hoạt hĩa khả năng gây độc tế bào, hoạt hĩa tiết iL1 làm tình trạng viêm lan rộng, kích thích tổng hợp protein iCAM1 của màng nguyên sinh của bạch cầu đa nhân trung tính là protein chịu trách nhiệm làm những tế bào ấy bám dính vào nội mơ, giai đoạn đầu tiên của hiện tượng xuyên màng mạch. TNFα cịn cĩ tác dụng lên tế bào điều nhiệt vùng dưới đồi, gây sốt đặc biệt trong diễn biến của tình trạng suy mịn. Hoạt lực của TNFα tăng cao trong máu bệnh nhân bị thiếu máu não [13]. Một protein cĩ ái lực hĩa học với bạch cầu đơn nhân (MCP1/ monocyte chemotactic protein 1), cĩ xu hướng hút bạch cầu đơn nhân, cĩ mặt trong dịch não –tủy và hoạt lực tăng đáng kể trong 24 giờ sau triệu chứng, nhưng nồng độ chất này khơng thay đổi trong máu. Phân tử bám dính tế bào mạch máu 1 (VCAM1) một seletin hịa tan thuộc nhĩm những phân tử globulin miễn dịch bám vào tế bào thành mạch. Trong quá trình viêm VCAM 1, bám dính vào các tế bào nội mạc, cho thấy nồng độ chất này tăng trong máu 4 giờ sau khi triệu chứng thiếu máu não xuất hiện. Một phân tử khác ELAM 1 bám vào mảng bạch cầu đã dính vào tế bào nội mơ, tăng trong máu 8 giờ sau thiếu máu não [19]. Nồng độ Protein C phản ứng (CRP) cĩ mối liên quan chặt chẽ với sự tăng nguy cơ bệnh lý mạch máu não, nhưng CRP lại khơng tăng đáng kể trong thiếu máu não cấp tính [9]. Bảng 2.3. Các chất chỉ điểm sinh học của nhồi máu não do viêm CRP TNFα iL6 MMP9 VCAM Monocyte chemotactic protein 1 LpPLA2 Tăng nồng độ của các chất chỉ điểm sinh học viêm, Lipoprotein kết hợp phospholipase A2 (LpPLA2) và protein phản ứng C siêu nhạy(hsCRP) kết hợp với tăng nguy cơ của đột quỵ. Trong nghiên cứu ARiC ( Athrerosclerosis Risk in Communities), nghiên cứu thuần tập ở người khoẻ mạnh, độ tuổi trung niên, tác giả Nambi đã chứng minh giá trị tiên đốn TBMMN trong vịng năm năm của các chất chỉ điểm sinh học nĩi trên [30]. 2.2.4. Chất chỉ điểm sinh học lên quan đến huyết khối [11], [17]. Nhiều chỉ số thuộc hệ đơng máu cũng đã được đề cập tới ở bệnh nhân bị thiếu máu não. Ddimer, một chất chỉ điểm sinh học của sự tiêu hủy fibrin, thể hiện hoạt tính sinh học của plasmin, tăng ngay trong giờ đầu sau khi thiếu máu não và kéo tới vài tháng, phản ánh sự rối loạn đơng máu cấp và mạn tính. Yếu tố đơng máu von Willebrand (vWF), cĩ bản chất là protein, là yếu tố hoạt động như chất tải của yếu tố Viii, được coi như chất chỉ điểm sinh học tiên lượng đối tai biến mạch máu não thống qua, hoặc tai biến mạch máu não. Nồng độ vWF tăng sau thiếu máu não, và mức độ gia tăng thể hiện nguy cơ tai biến mạch máu não. Chất ức chế hoạt hĩa plasminogen mơ (plasminogen activator inhibitor PAi) là chất ức chế quá trình tiêu fibrin được ghi nhận tăng cao trong nhồi máu não cấp và cĩ liên quan đến tiên lượng điều trị tái thơng mạch bằng thuốc tiêu huyết khối rtPA [11]. Các chất chỉ điểm sinh học liên quan đến huyết khối bao gồm: Ddimer, Fibrinogen, glycoprotein hịa tan, Chất ức chế hoạt hĩa plasminogen mơ (PAi1) 39
5. 2.2.5. Brain Natriuretic Peptide (BNP): một chất chỉ điểm sinh học của NMN nguyên nhân từ tim BNP huyết thanh thường kết hợp độc lập với rung nhĩ, suy tim, suy thận mạn và đường kính nhĩ trái. Ngồi ra, rung nhĩ, BNP huyết thanh và đường kính nhĩ trái là các yếu tố tiên đốn độc lập cĩ ý nghĩa của nhồi máu não do lấp mạch từ tim. Tác giả Joan Montaner trong một nghiên cứu kết hợp hai chất chỉ điểm sinh học là BNP và Ddimer để chẩn đốn nhồi máu não do lấp mạch từ tim cho thấy BNP và Ddimer tăng rất cao trong nhĩm bệnh nhân nhồi máu não do nguyên nhân tim mạch và tác giả cũng ghi nhận giá trị chẩn đốn dương tính cao khi phối hợp cả hai yếu tố với độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 66,5% và 91,3% [21]. 2.3. ỨNG DỤNG CÁC CHẤT CHỈ ĐIỂM SINH HỌC TRONG CHẨN ĐỐN NHỒI MÁU NÃO. Rất nhiều các chất chỉ điểm sinh học trong bệnh lý mạch máu não đã được nghiên cứu những năm gần đây, tuy nhiên chỉ một số ít cĩ tác dụng thiết thực để chẩn đốn bệnh ở những giờ đầu sau khi xuất hiện triệu chứng, đây là khoảng thời gian quyết định hiệu quả điều trị, ảnh hưởng trực tiếp đến người bệnh. Hiện nay, hai mươi chất chỉ điểm sinh học được coi là cĩ giá trị trong chẩn đốn theo dõi, tiên lượng bệnh lý mạch máu não. Bảng 2.4 mơ tả mối tương quan của mười loại chất chỉ điểm sinh học trong bệnh lý mạch máu não so với nhĩm người khỏe mạnh, những chất này thuộc nhĩm các chất trung gian trong quá trình viêm, yếu tố tăng trưởng, chỉ điểm của hoạt lực thần kinh đệm, hoại tử tế bào, giáng hĩa myelin, huyết khối và sự chết của tế bào theo chương trình. Tai biến mạch máu não được định nghĩa là một sự thiếu oxy não, kéo dài hai mươi bốn giờ do tắc nghẽn mạch máu não, xác định bằng các kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh kết hợp với định lượng các chất chỉ điểm sinh học thích hợp. Từ bảng 2.4 nhận thấy mối tương quan cĩ ý nghĩa thống kê giữa hàm lượng chất chỉ điểm sinh học trong máu với triệu chứng của tai biến mạch máu não sau sáu giờ hoặc từ sáu đến hai mươi bốn giờ. Đối với từng chất chỉ điểm riêng biệt những mối tương quan cĩ giá trị khác nhau, cĩ thể rất lớn. Nhưng trong thực tế lâm sàng việc sử dụng lựa chọn chất chỉ điểm thích hợp rất cần thiết, rất hữu ích cho việc chẩn đốn, theo dõi điều trị và tiên lượng bệnh lý mạch máu não [32]. Bảng 2.4. Đánh giá mối tương quan giữa hàm lượng các chất chỉ điểm sinh học và thời gian sau khi xuất hiện triệu chứng Chất chỉ điểm sinh học Giá trị của p: 06 giờ Giá trị của p: 624 giờ Brain natriuretic 0,019 <0,001 Creatinine phosphokinase brain band 0,03 0,04 Glial fibrillary acidic protein 0,025 0,002 interleukin6 0,039 0,008 Malendialdehyde 0,02 0,02 Matrix metalloproteinase9 <0,001 <0,001 S100 <0,001 <0,001 0,016 0,039 Tumor necrosis factor <0,001 <0,001 Vascular cell adhesion molecule 0,008 0,002 Vascular endothelial growth factor <0,001 0,001 Von Willebrand factor Hiện nay, việc chẩn đốn nhồi máu não là phối hợp lâm sàng và hình ảnh học. Tuy nhiên, do độ nhạy khơng cao của các phương pháp hình ảnh học đặc biệt trong những giờ đầu của nhồi máu não: chụp não cắt lớp vi tính thường bình thường trong những giờ đầu, thậm chí trong ngày 40
6. đầu sau khởi phát nhồi máu não. MRi sọ não thì cĩ độ nhạy và độ đặc hiệu hơn chụp não ắt lớp vi tính trong chẩn đốn sớm nhồi máu não, tuy nhiên đây là phương pháp kỹ thuật cao, chỉ cĩ ở các trung tâm chuyên sâu, khơng dễ thực hiện trong giai đoạn cấp của bệnh, thời gian chụp kéo dài và cĩ nhiều chống chỉ định (William Whiteley, 2008) [32]. Do đĩ, một chất chỉ điểm sinh học sẽ giúp chẩn đốn sớm, cĩ giá trị và nhanh chĩng nhồi máu não từ đĩ thiết lập điều trị kịp thời với các phương pháp đặc hiệu mà cửa sổ điều trị rất hẹp ( <4,5h) [24]. Mặc dù cĩ nhiều chất chỉ điểm sinh học kết hợp với nhồi máu não nhưng khơng cĩ một chất nào đặc trưng cho chẩn đốn nhồi máu não cấp. Do đĩ, nhiều nghiên cứu đã tiến hành phối hợp nhiều chất chỉ điểm sinh học để tăng độ tin cậy trong chẩn đốn. Một trong những nghiên cứu phối hợp đĩ là nghiên cứu của tác giả Lynch và Cs nghiên cứu 26 chất chỉ điểm sinh học trên 44 bệnh nhân nhồi máu não. Kết quả nghiên cứu cho thấy cĩ 4 chất S100β, vWF, MMP9, VCAM khi phối hợp với nhau cho chẩn đốn chính xác nhồi máu não với độ nhạy 90% và độ đặc hiệu 90% [19]. Cũng nhĩm tác giả này nghiên cứu phối hợp 5 chất chỉ điểm sinh học S100b, vWF, MMP9, B type neurotrophic growth factor, và MCP1 cho thấy nhồi máu não được chẩn đốn chính xác với độ nhạy 92% và độ đặc hiệu 93%. Tác giả Raynold và Cs trong một nghiên cứu thuần tập 223 bệnh nhân nhồi máu não sử dụng tập hợp S100β, B type neurotrophic growth factor, vWF, MMP9 và monocyte chemotactic protein 1 và nhĩm chứng 214 người cho thấy sự kết hợp này cho kết quả chẩn đốn nhồi máu sớm trong vịng 12h sau khi khởi phát bệnhvới độ nhạy 91% và độ đặc hiệu 97% [28]. Một nghiên cứu khác phối hợp Ddimer, CRP, BNP, MMP9 và S100b của tác giả Laskowwitz được thực hiện trên bệnh nhân nghi ngờ nhồi máu não trong thời gian 6h kể từ khi khởi phát triệu chứng. Kết quả cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của chẩn đốn khơng cao với tỷ lệ lần lượt là 81% và 70% [18]. Một tổng hợp hệ thống về các nghiên cứu chất chỉ điểm sinh học trong chẩn đốn và trong tiên lượng của nhồi máu não xuất bản gần đây của tác giả Whiteley và Cs gồm 21 nghiên cứu đánh giá 58 chất chỉ điểm sinh học đơn độc và 7 nghiên cứu phối hợp nhiều chất chỉ điểm sinh học. Độ nhạy và độ đặc hiệu cao của chẩn đốn được xác định trong phần lớn các chất chỉ điểm sinh học sử dụng đơn độc. Tuy nhiên, cĩ nhiều hạn chế trong thiết kế nghiên cứu và báo cáo nên chưa cĩ chất chỉ điểm đặc hiệu nào được khuyến cáo cho sử dụng lâm sàng. (Whiteley và Cs 2008) [32]. 2.3.1. Phương pháp dùng bảng phối hợp các chất chỉ điểm sinh học để chẩn đốn nhồi máu não giai đoạn cấp Để cĩ được chẩn đốn xác thực tối ưu, những chất chỉ điểm sinh học cĩ tương quan tốt nhất với tai biến mạch máu não được đưa vào bảng tính tốn đa biến dự đốn. Nhiều nghiên cứu đã đưa ra kết luận: phối hợp ba số chỉ gồm matrix metalloprteinase9 (MMP9), phân tử bám dính tế bào thành mạch (VCAM) và vWF cĩ thể phân biệt giữa nhĩm tai biến mạch máu não và nhĩm chứng sáu giờ sau triệu chứng với độ nhạy và độ đặc hiệu trên 90% [8]. Trong một nghiên cứu khác cho thấy S100 tốt hơn MMP9 trong việc phân biệt giữa nhĩm bệnh và nhĩm chứng ở khoảng thời gian sáu đến hai mươi bốn giờ sau triệu chứng, với độ nhạy và độ đặc hiệu trên 90%. Nghiên cứu dấu ấn sinh học trong thiếu máu não cĩ thể đưa ra những thơng tin quan trọng để phát triển thêm hiểu biết về bệnh lý mạch máu não nhằm đưa ra những điều trị can thiệp thích hợp. Việc lựa chọn những dấu ấn sinh học cĩ độ nhạy và độ đặc hiệu cao, thích hợp trong chẩn đốn, dựa vào phương pháp dựng bảng tính tốn đa giá trị dự đốn đã được khuyến cáo sử dụng một vài năm trước. 41
7. Bảng 2.5. Độ nhạy và độ đặc hiệu của phối hợp các chất chỉ điểm sinh học trong chẩn đốn NMN với khoảng tin cậy 95% [32]. Tĩm lại: cho đến nay cĩ nhiều chất chỉ điểm sinh học đã được phát hiện và qua nhiều nghiên cứu cho thấy chúng đều cĩ ý nghĩa trong chẩn đốn nhồi máu não giai đoạn cấp. Mặc dù chưa cĩ một chất chỉ điểm sinh học nào đặc trưng cho chẩn đốn xác định nhồi máu não nhưng việc phối hợp nhiều chất chỉ điểm sinh học lại cho độ nhạy và độ đặc hiệu cao. Điều này hứa hẹn trong một tương lai gần các chất chỉ điểm sinh học sẽ được ứng dụng vào chẩn đốn sớm nhồi máu não đặc biệt trong những trường hợp nhồi máu mà hình ảnh chụp não cắt lớp vi tính bình thường [25]. KẾT LUẬN Nhồi máu não là một bệnh lý thần kinh thường gặp với tỷ lệ tàn phế và tử vong cao. Nguyên nhân do lấp mạch hoặc tắc mạch. Cho đến nay, chỉ cĩ được một điều trị đặc hiệu trong giai đoạn cấp được FDA cơng nhận đĩ là thuốc tiêu sợi huyết mà điển hình là rtPA (recombinant tissue plasminogen activator). Tuy nhiên cửa sổ điều trị rất hẹp < 4,5h kể từ lúc khởi phát bệnh. Hình ảnh học sọ não đĩng vai trị rất quan trọng trong chẩn đốn nhồi máu não giai đoạn cấp. Tuy nhiên do độ nhạy của chụp não cắt lớp vi tính khơng cao và cộng hưởng từ thì ít khi được chỉ định trong giai đoạn cấp của bệnh do kỹ thuật mất nhiều thời gian, cĩ nhiều chống chỉ định và máy chỉ cĩ ở các trung tâm lớn. Do đĩ, việc tìm kiếm một phương pháp cận lâm sàng đáp ứng được chẩn đốn nhanh, chính xác, dễ thực hiện để chẩn đốn nhanh nhồi máu não cấp là vơ cùng 42
8. cấp thiết. Các chất chỉ điểm sinh học (biomarker) là một hướng đi mới trong chẩn đốn sớm, theo dõi diễn tiến và đánh giá dự hậu nhồi máu não. Cho đến nay, đã cĩ gần 60 chất chỉ điểm sinh học được phát hiện và nghiên cứu trong nhồi máu não cấp. Các chất chỉ điểm sinh học này cĩ thể là một protein tiết ra do tổn thương tế bào não, một protein tiền viêm, một sản phẩm của quá trình ly giải cơ chất ngoại bào thậm chí là một chất chỉ điểm sinh học của rối loạn động cầm máu trong nhồi máu não cấp. Cĩ nhiều nghiên cứu trên khắp thế giới về các chất chỉ điểm sinh học này và tất cả các nghiên cứu đều cho thấy cĩ sự kết hợp giữa các chất chỉ điểm sinh học riêng lẻ với nhồi máu não. Mặc dù cho đến nay, chưa cĩ một chất chỉ điểm sinh học nào đặc trưng cho chẩn đốn nhồi máu não cấp nhưng nhiều nghiên cứu phối hợp nhiều chất chỉ điểm sinh học cho thấy giá trị chẩn đốn dương tính nhồi máu não với độ nhạy và độ đặc hiệu rất cao. Thậm chí phối hợp nhiều chất chỉ điểm sinh học cịn giúp chẩn đốn phân nhĩm của nhồi máu não. Cùng với sự phát triển của phương pháp điều trị can thiệp hiệu quả, việc chẩn đốn sớm nhồi máu não rất cần thiết trong xử trí cấp cứu nhồi máu não. Các chất chỉ điểm sinh học trong nhồi máu não là một hướng tiếp cận mới và trong tương lai khơng xa, hy vọng sẽ tìm ra được một chất chỉ điểm đặc trưng cho nhồi máu não với độ chính xác cao, giá thành rẻ, dễ thực hiện và phổ biến như là các men tim Troponin, CKMB đã được ứng dụng rộng rãi trong chẩn đốn nhồi máu cơ tim cấp. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Adams Jr HP (1993 ), Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment , Stroke, 24; 3541. 2. Allard Laure (2005), PARK7 and Nucleoside Diphosphate Kinase A as Plasma Markers for the Early Diagnosis of Stroke , Clinical Chemistry , 51; 20432051. 3. Bokesch PM (2006), NMDA Receptor Antibodies Predict Adverse Neurological Outcome After Cardiac Surgery in HighRisk Patients , Stroke, 37;14321436. 4. Brenner, David, Labreuche (2006). Cytokine Polymorphisms Associated With Carotid Intima Media Thickness in Stroke patients . Stroke,Vol 37(7), 16911696. 5. Bushnell and Goldstein( 2000), Diagnostic Testing for Coagulopathies in Patients With Ischemic Stroke , Stroke, vol 31 (12), pp 3067 3078. 6. Chamorro Ángel (2005), The Harms and Benefits of Inflammatory and Immune Responses in Vascular Disease, Stroke, 37; 291293. 7. Cole John W (2007), Neuroserpin polymorphisms and stroke risk in a biracial population: the stroke prevention in young women study, BMC Neurol, 7: 37. 8. Edward C. Jauch (2006), Association of Serial Biochemical Markers With Acute Ischemic Stroke , Stroke, 37;2508. 9. Elkind V, Mitchell S(2006), HighSensitivity CReactive Protein, LipoproteinAssociated Phospholipase A 2, and Outcome After Ischemic Stroke , Arch intern Med, 166; 20732080. 10. Feinberg et al(1996), Hemostatic Markers in Acute Ischemic Stroke Association With Stroke Type, Severity, and Outcome, Stroke, vol 27 (8) 1296 1300. 11. Feinbloom and Bauer( 2005), Assessment of Hemostatic Risk Factors in Predicting Arterial Thrombotic, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol 25 (10) 2043 2053) 12. Fisher Marc (2004), Current Concepts of the Ischemic Penumbra , Stroke, 35; 26572658. 43
9. 13. Gavin J. Blake (2001), Novel Clinical Markers of Vascular Wall Inflammation , Circulation Research, pp 89763. 14. Glen Jickling (2010), Biomarkers of Ischemic Stroke , US Neurology ,5(2);5254. 15. Jensen B Matthew (2009), The Promise and Potential Pitfalls of Serum Biomarkers for Ischemic Stroke and Transient Ischemic Attack , Neurologist, 14(4): 243–246. 16. Kewal K Jain (2009), The Handbook of biomarker , Humana Press, pp 119;327379. 17. Kristensen, Bo (1998). Increased Fibrinogen Levels and Acquired Hypofibrinolysis in Young Adults With Ischemic Stroke , Journal of Cerebral Circulation, Volume 29(11), 22612267. 18. Laskowitz T Daniel (2009), Clinical Usefulness of a BiomarkerBased Diagnostic Test for Acute Stroke:The Biomarker Rapid Assessment in Ischemic Injury (BRAIN) Study , Stroke, 40; 77 85. 19. Lynch R John (2004), Novel Diagnostic Test for Acute Stroke , Stroke, 35; 5763. 20. Maas B Matthew(2009), Molecular biomarkers in stroke diagnosis and prognosis , Biomark Med, 1; 3(4): 363–383 21. Montaner et al (2008) Etiologic Diagnosis of Ischemic Stroke Subtypes With Plasma Biomarkers, Stroke, vol 39 (8) 2280 2287 22. Montaner J (2007), Stroke biomarkers: can they help us to guide stroke thrombolysis? , Drug News Perspect, 19(9):52332. 23. Muđoz Maniega (2008), Changes in NAA and lactate following ischemic stroke: A serial MR spectroscopic imaging study , Neurology , vol. 71; 24, 19931999. 24. Novakovic R (2009), Review of current and emerging therapies in acute ischemic stroke , J Neurointerv Surg, 1;13–26. 25. Omar F. Laterza (2006), Identification of Novel Brain Biomarkers , Clinical Chemistry 52; 17131721. 26. Rainer H Timothy (2003), Prognostic Use of Circulating Plasma Nucleic Acid Concentrations in Patients with Acute Stroke , Clinical Chemistry , 49; 562569. 27. Rech Tatiana H (2006), Serum neuronspecific enolase as early predictor of outcome after inhospital cardiac arrest: a cohort study , Critical Care 10; 133. 28. Reynolds A Mark (2003), Early Biomarkers of Stroke, Clinical Chemistry, 49;17331739. 29. Saenger K Amy (2010), Stroke Biomarkers: Progress and Challenges for Diagnosis,Prognosis, Differentiation, and Treatment, Clinical Chemistry, 56; 2133. 30. Vijay Nambi(2009), LipoproteinAssociated Phospholipase A2 and HighSensitivity C Reactive Protein Improve the Stratification of Ischemic Stroke Risk in the Atherosclerosis: Risk in Communities (ARIC) Study , Stroke, 40;376381. 31. Wang John Y J (2006), Association of soluble intercellular adhesion molecule 1 with neurological deterioration of ischemic stroke: The Chongqing Stroke Study , Cerebrovasc Dis 21;6773. 32. Whiteley William (2008), Blood Biomarkers in the Diagnosis of Ischemic Stroke: A Systematic Review , Stroke, 39; 29022909. 44