Bài giảng Ứng dụng bằng chứng mới nhất của NSAIDs trong thực hành Dược lâm sàng

Nội dung text: Bài giảng Ứng dụng bằng chứng mới nhất của NSAIDs trong thực hành Dược lâm sàng

1. Trung tâm DI&ADR Quốc gia Hội nghị Cảnh giác Dược 2018 Trung tâm DI&ADR khu vực TP. HCM Nha Trang, 18/8/2018 HỘI NGHỊ CẢNH GIÁC DƯỢC TỒN QUỐC NĂM 2018 THỰC HÀNH CẢNH GIÁC DƯỢC TRÊN LÂM SÀNG Ứng dụng bằng chứng mới nhất của NSAIDs trong thực hành Dược lâm sàng PGS TS BS Lê Anh Thư Bệnh viện Chợ Rẫy Hội Thấp khớp học Việt Nam Hội thảo Cảnh giác Dược 8/2018, Nha Trang. Thực hành Cảnh giác Dược trên Lâm sàng 1 Tình hình sử dụng nhĩm thuốc kháng viêm non-steroid (NSAIDs) • NSAIDs bao gồm cả thuốc khơng cần toa (OTC) và thuốc cần ghi toa (RX), với hơn 200 nhãn hiệu, 9 nhĩm hoạt chất khác nhau, cĩ cùng cơ chế ức chế prostaglandins, thơng qua ức chế men COX, cĩ tác dụng giảm đau và viêm, đã được sử dụng lâu dài trong điều trị và chứng minh hiệu quả trên lâm sàng, tuy nhiên đây cũng là nhĩm thuốc cĩ các tác động bất lợi trên hệ Tiêu hĩa, Tim mạch, Thận • NSAIDs là một trong những nhĩm thuốc được sử dụng rộng rãi nhất trên TG Mortality from NSAID-Related GI Adverse Events Compared to Others Diseases in US, 1997 2013: Over 100 million precriptions Approximately 60 million Americans who use NSAIDs regularly Every day >30 million Americans take NSAIDs to relieve pain (from various conditions) Over 5 billion dollars are spent in the US alone on prescription NSAID Three billion dollars are spent on OTC NSAIDs every year 2 billion dollars are spent for GI ADR Steven E. Nissen et al. Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen. The New England Journal of Medicine. 375;26. Dec 29, 2016 Mowry JB, Spyker DA, Brooks DE, McMillan N, Schauben JL. 2014 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 32nd Annual Report. Clin Toxicol (Phila). 2015. 53 (10):962-1147. Chiroli S, et al. Utilisation pattern of nonspecific nonsteroidal anti-inflammatory drugs and COX-2 inhibitors in a local health service unit in northeast Italy. 2003. Clin Drug Invest. 23(11):751-760. Tài liệu chia sẻ miễn phí từ website canhgiacduoc.org.vn 1
2. Trung tâm DI&ADR Quốc gia Hội nghị Cảnh giác Dược 2018 Trung tâm DI&ADR khu vực TP. HCM Nha Trang, 18/8/2018 TỶ LỆ SỬ DỤNG NSAIDs GIA TĂNG THEO TUỔI Mặc dù: − Tác dụng phụ − Tương tác thuốc − Tăng nguy cơ TH, TM, Thận . NSAID use according to age. In some populations, especially among the elderly, over 30% are regularly using NSAIDs. Men Women Chiroli S, et al. Utilisation pattern of nonspecific nonsteroidal anti-inflammatory drugs and COX-2 inhibitors in a local health service unit in northeast Italy. 2003. Clin Drug Invest. 23(11):751-760. LỢI ÍCH & NGUY CƠ CỦA NSAIDs ***Trên hệ tiêu hố Tác dụng kháng viêm **Trên hệ tuần hồn Tác dụng giảm đau *Trên hệ niệu Tác dụng hạ sốt Trên hệ gan mật Các tác dụng khác: Trên hê da niêm Chống kết tập tiểu cầu Trên hệ hơ hấp Giảm co thắt cơ trơn ở tử cung Trên cơ quan tạo máu Bổ xung cho hố trị liệu ung thư Trên hệ thần kinh Tài liệu chia sẻ miễn phí từ website canhgiacduoc.org.vn 2
3. Trung tâm DI&ADR Quốc gia Hội nghị Cảnh giác Dược 2018 Trung tâm DI&ADR khu vực TP. HCM Nha Trang, 18/8/2018 Cơ chế tác dụng của các NSAID chọn lọc và khơng chọn lọc Gắn kết của NSAID chọn lọc vào vị trí xúc tác của COX-2, khơng gắn vào COX-1 COX-1 COX-2 Thuốc ức chế chọn lọc men COX2 (COX-2 Selective NSAID) là thuốc cĩ độc tính tiêu hĩa thấp Là một tiến bộ của y học với 1 giải Nobel (1984) COX-2 Selective NSAID Grosser et al., J Clin Invest 2006; 116: 4- 15 Mâu thuẫn giữa lợi ích và nguy cơ của NSAIDs Loét / xuất huyết tiêu hóa Tăng huyết áp Rối loạn lipid máu Hút thuốc Cần cân bằng giữa đặc điểm cơ thể và Người các bệnh lý cùng mắc của người bệnh cao tuổi với việc điều trị đau và viêm Rối loạn Bệnh lý mạch máu chức năng thận não (CVD) Bệnh lý mạch vành (CHD) Đái tháo đường Sharon Hertz. The Benefits and Risks of Pain Relievers. FDA's Consumer Updates page which features the latest on all FDA-regulated products. Updated: September 24, 2015 Tài liệu chia sẻ miễn phí từ website canhgiacduoc.org.vn 3
4. Trung tâm DI&ADR Quốc gia Hội nghị Cảnh giác Dược 2018 Trung tâm DI&ADR khu vực TP. HCM Nha Trang, 18/8/2018 Các yếu tố nguy cơ gây biến chứng tiêu hĩa khi dùng NSAID Tiền sử bị loét, biến chứng loét1 13.5 Dùng nhiều loại ns-NSAIDs1 9 Dùng liều cao ns-NSAIDs1 7 Dùng kèm thuốc chống đơng1 6.4 Loét khơng triệu chứng1 6.1 Tuổi > 701 5.6 Nhiễm Helicobacter pylori2 3.5 Dùng Corticosteroids1 2.2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 ns-NSAID, nonspecific NSAID. Relative Risk 1Garcia Rodriguez et al. Lancet. 1994;343:769-772; 2Huang et al. Lancet. 2002;359:14-22. Các yếu tố nguy cơ tiêu hĩa trên các BN cần dùng NSAIDs Survey of 3,293 patients with OA in Spain requiring NSAID treatment between 2–8 October 2006 Nguy cơ Cao Trung Bình Thấp Nguy cơ tiêu hĩa 22% 64 % 86.6% 13.4% Nguy cơ tim mạch 44% 28.5 % 72.5% 27.5 % Lanas A, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458. Tài liệu chia sẻ miễn phí từ website canhgiacduoc.org.vn 4
5. Trung tâm DI&ADR Quốc gia Hội nghị Cảnh giác Dược 2018 Trung tâm DI&ADR khu vực TP. HCM Nha Trang, 18/8/2018 Nguy cơ tiêu hĩa do NSAIDs tăng theo tuổi Age-specific risk of hospitalisations for complicated peptic ulcer by gender in current users and non-users of NSAIDs; 1982–1986 25 ears NSAID use (male) 20 NSAID use (female) No NSAID use (male) 15 No NSAID use (female) NSAID use 10 5 Hospitalisations Hospitalisations patient y / 1000 0 Age (years) A nested case-control study of 1,377 cases of upper GI bleeding or perforation and 10,000 controls to evaluate the association of individual NSAIDs, utilisation characteristics and other risk factors for these conditions. Pérez Gutthann S, et al. Epidemiology 1997;8:18-24. Kết hợp nhiều yếu tố nguy cơ gây tăng nguy cơ trên tiêu hĩa Rates of symptomatic ulcers and ulcer complications with naproxen in patients with rheumatoid arthritis 60 Number events x 100 patient-years 50 40.6 40 28.8 30 18.8 20 14.5 13.5 7.4 10 3.2 0 Age Hx = history Laine L, et al. Gastroenterology 2002;123:1006–1012. Tài liệu chia sẻ miễn phí từ website canhgiacduoc.org.vn 5
6. Trung tâm DI&ADR Quốc gia Hội nghị Cảnh giác Dược 2018 Trung tâm DI&ADR khu vực TP. HCM Nha Trang, 18/8/2018 Các NSAIDs khơng như nhau: Khơng dung nạp NSAIDs ở BN lớn tuổi A retrospective analysis of patient ≥65 years with OA, RA or AS who received celecoxib, naproxen, ibuprofen or diclofenac n=5,872 n=1,104 n=151 n=2,334 *p<0.0001 (vs. celecoxib); §p=0.0016 (vs. celecoxib). GI intolerability AEs (abdominal pain, constipation, diarrhoea, dyspepsia, flatulence, nausea). Mallen SR et al. Curr Med Res Opin 2011;27:1359-1366. NSAID gây tổn thương tồn bộ niêm mạc ống tiêu hĩa (trên và dưới) Tổn thương đường TH Các tổn thương ruột non do NSAIDs trên 1. Các tổn thương cấp tính – Xung huyết – Xuất huyết – Trợt – Các vết loét 2. Loét mạn 40% tổn thương 3. Biến chứng do NSAID là ở – Xuất huyết đường tiêu hĩa dưới – Thủng 1899 tổng hợp được aspirin (ASA) Triệu chứng LS thường 1938 phát hiện tổn thương loét tiêu hĩa do ASA kín đáo, khĩ phát hiện 1Laine et al. Gastroenterology. 2003;124:288-292; 2 Allison et al. N Engl J Med. 1992;327:749-754 Lanas A, Scarpignato C. Digestion 2006;73(Suppl 1):136-150. Tài liệu chia sẻ miễn phí từ website canhgiacduoc.org.vn 6
7. Trung tâm DI&ADR Quốc gia Hội nghị Cảnh giác Dược 2018 Trung tâm DI&ADR khu vực TP. HCM Nha Trang, 18/8/2018 Hai nghiên cứu CONDOR và GI-REASONS Thiết kế NC Thiết kế NC • Ngẫu nhiên, mù đơi, nhĩm chứng, (Prospective • Ngẫu nhiên, mù đơi, nhĩm chứng, (Prospective Randomized, Open-label, Blinded End point – Randomized, Open-label, Blinded End point – PROBE) PROBE) • Thực hiện tại 32 quốc gia, 196 trung tâm • 6 tháng tại USA, khoảng 8.000 BN thối hĩa khớp: • 4.484 BN được ngẫu nhiên dùng trong 6 tháng: − Celecoxib − Celecoxib 200 mg 2 lần/ngày, − ns - NSAID − hoặc Diclofenac 75 mg 2 lần/ngày + omeprazole • Chỉnh liều để đạt được hiệu quả điều trị tối ưu các 20mg/ngày triệu chứng thối hĩa khớp 4.484 BN Nguy cơ TH cao* Nguy cơ TH trung bình 8.000 BN (Moderate GI risk)* H pylori H pylori positive âm tính OA/RA or negative OA (stratified) Nguy cơ tim † mạch thấp Nguy cơ TM thấp Low CV risk† *≥ 60 tuổi cĩ hoặc khơng cĩ tiền sử loét dd-tt hoặc ≥ 18 tuổi với tiền sử loét dd-tt. * ≥ 55 tuổi; †Loại khỏi NC những BN dùng aspirin. †Loại khỏi NC những BN dùng aspirin. 1 Accessed August 11, 2008. KẾT LUẬN CỦA CONDOR VÀ GI-REASONS Cộng dồn tỷ lệ “các tai biến lâm sàng trên tồn bộ đường tiêu hĩa (trên và dưới)” 10 Log rank P < 0.0001 9 I tract I d 8 Celecoxib 200 mg bid (N=2238) Diclofenac SR 75 mg bid + 7 omeprazole 20 mg qd (N=2246) 6 5 4 3 2 Cumulative Incidence of Adjudicate Incidence Cumulative 1 Clinically Significant Events Through the G the Through Events Significant Clinically 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Days From First Dose Celecoxib 2238 2101 2000 1911 1858 1769 1117 57 17 Diclofenac + 2246 2095 1921 1792 1734 1653 1060 53 10 omeprazole 1. Tỷ lệ các tác dụng ngoại ý trên tồn bộ đường tiêu hĩa cao gấp 04 lần trên bệnh nhân dùng diclofenac + omeprazole so với dùng celecoxib đơn trị liệu 2. Celecoxib cĩ nguy cơ tiêu hĩa trên và dưới thấp hơn các NSAID khơng chọn lọc một cách cĩ ý nghĩa 3. Celecoxib cĩ thể là sự chọn lựa thích hợp hơn cho các BN viêm khớp cĩ nguy cơ tiêu hĩa cao* (+ PPI) Francis KL Chan et al. CONDOR study. Lancet. Jul 17.2010. Cryer B, et al. Am J Gastroenterol 2013;108(3):392-400 14 Tài liệu chia sẻ miễn phí từ website canhgiacduoc.org.vn 7
8. Trung tâm DI&ADR Quốc gia Hội nghị Cảnh giác Dược 2018 Trung tâm DI&ADR khu vực TP. HCM Nha Trang, 18/8/2018 CÁC GIẢI PHÁP ĐÃ THỰC HIỆN ĐỂ LÀM GIẢM NGUY CƠ TIÊU HĨA 1. Thuốc mới : Nhĩm ức chế chọn lọc COX 2 “Nhĩm thuốc cĩ độc tính tiêu hĩa thấp” 2. Thay đổi dạng bào chế − Dạng vi hạt − Dạng tiền chất, dạng đồng phân đối quang − Viên phĩng thích chậm − Viên bao film tan trong ruột − Các thuốc dùng ngồi : gel, patch (ketoprofen, diclofenac, ibuprofen, ASA...) 3. Kết hợp thuốc − Diclofenac + Misoprostol − NSAID + Thuốc ức chế bơm proton (PPI) 4. Thay đổi hĩa học phân tử bằng cơng nghệ bào chế tiên tiến để tạo ra một sản phẩm mới : Piroxicam + ß- Cyclodextrin Tĩm tắt lịch sử NC tim mạch của các chất ức chế chọn lọc COX-2 APPROVe cho thấy sự gia tăng PreSAP4 & VIGOR cho thấy NCTM với rofecoxib ADAPT5 khơng cho tăng nguy cơ TM ACCEPT & SCOT Merck rút Rofecoxib khỏi thấy sự gia tăng rofecoxib vs. naproxen1 cho thấy celecoxib thị trường NCTM giữa tương đương NCTM CLASS cho thấy khơng tăng celecoxib so với giả APC cho thấy celecoxib tăng vs ns-NSAIDs NCTM giữa celecoxib vs. dược PRECISION đáng kể NCTM so với giả dược Bắt đầu tiến hành ibuprofen và diclofenac2 PRECISION TARGET cho thấy lumiracoxib MEDAL cho thấy Cơng bố kết Etoricoxib khơng thua quả10 tương đương NCTM vs PRECISION- naproxen, ibuprofen kém hơn diclofenac về NCTM ABPM Cơng bố kết quả11 1998 1999 2000 2001 2002 2004 2005 2006 2007 2015 2016 2017 FDA đề nghị FDA Rofecoxib cĩ cảnh Lumiracoxib FDA cập nhật cảnh báo về approves báo tim mạch trên approved in tim mạch cho tồn bộ CELECOXIB FDA ghi nhãn Europe NSAIDs kê toa và khơng kê approves FDA khơng phê toa, làm cho nhĩm thuốc rofecoxib duyệt lưu hành này bị hạn chế chặt chẽ EMA chống chỉ định các FDA FDA khuyến nghị Etoricoxib do hơn9 chất ƯC chọn lọc COX-2 approves cảnh báo các NSAIDs quan ngại tim trên BN cĩ bệnh lý tim mạch valdecoxib về nguy cư tim mạch mạch, và Tăng cường cảnh báo tim và tiêu hĩa6 lumiracoxib do mạch, thận trọng trên BN cĩ Pfizer rút valdecoxib quan ngại về gan. nguy cơ bệnh lý TM khỏi thị trường EMA khuyến cáo rút Lumiracoxib8 2003 – 2013: Phân tích gộp lớn ADAPT: Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial. Celecoxib, naproxen, ibuprofen cĩ NCTM thấp nhất, tương đương giả dược APC: Adenoma Prevention with Celecoxib. Rofecoxib, etoricoxib, diclofenac cĩ NCTM cao nhất APPROVe: Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx. PreSAP: Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps. VIGOR: VIOXX Gastrointestinal Outcomes Research. IHD: ischaemic heart disease. CBVD: cerebrovascular disease. PAD: peripheral arterial disease 1. Bombardier C et al., N Engl J Med 2000;343(21):1520-1528. 2. Silverstein FE, et al. JAMA 2000;284(10):1247-1255. 3. Bertagnolli MM et al., N Engl J Med 2006;355(9):873-884. 4. Arber N et al., N Engl J Med 2006;355(9):885-895. 5. ADAPT Research Group. PLoS Clin Trials 2006;1(7):e33.doi:10.1371. 6. FDA Public Health Advisory, 2005. 7. EMA - London, June 27, 2005 Doc. Ref. EMEA/207766/2005. 8. EMA Referrals Lumiracoxib. www.EMA.Europa.eu 9.FDA Safety Announcement, 2015; 10. Nissen S et al. N Engl J Med. 2016 Dec 29;375(26):2519-29, 11. Ruschitzka F, et al. Eur Heart J. 2017 . Tài liệu chia sẻ miễn phí từ website canhgiacduoc.org.vn 8
9. Trung tâm DI&ADR Quốc gia Hội nghị Cảnh giác Dược 2018 Trung tâm DI&ADR khu vực TP. HCM Nha Trang, 18/8/2018 Ảnh hưởng của NSAIDs lên nguy cơ tim mạch và cơ chế gây THA NSAIDs COX 1 COX 2 Neutral effects on cardiovascular risk Anesthesiology, V 99, No 5, Nov 2003 Landefeld K, Gonzales H, Sander GE (2016) Hypertensive Crisis: The Causative Effects of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. J Clin Case Rep 6: 838 Cơ chế tác động trên tim mạch của NSAIDs Tài liệu chia sẻ miễn phí từ website canhgiacduoc.org.vn 9
10. Trung tâm DI&ADR Quốc gia Hội nghị Cảnh giác Dược 2018 Trung tâm DI&ADR khu vực TP. HCM Nha Trang, 18/8/2018 CÁC DỮ LIỆU TIM MẠCH CỦA NSAIDs QUA CÁC NCLS: Nguy cơ tim mạch của các NSAIDS khác nhau Tổng hợp dữ liệu 2000 – 2010, 30 NC trên >2.7 triệu người dùng Nguy cơ cao hơn nhĩm chứng cĩ ý nghĩa thống kê Khơng khác biệt so với nhĩm chứng cĩ ý nghĩa thống kê Relative Risk • Các NSAID đều gia tăng nguy cơ TM (phân tích gộp: khơng so sánh trực tiếp) • Nguy cơ cao hơn: nhĩm gồm rofecoxib, etoricoxib, diclofenac • Nguy cơ thấp hơn: nhĩm gồm celecoxib, naproxen, ibuprofen McGettigan et al. PLoS Med. 2011;8(9):e1001098 Nguy cơ nhồi máu cơ tim của COXIB và NSAID cổ điển lọc chọn khơng s D SAI N Kearney et al., Br Med J 2006; 332:1302-1308 Tài liệu chia sẻ miễn phí từ website canhgiacduoc.org.vn 10