Bài giảng Các thuốc ức chế SGLT2 dược lý khác biệt về tác dụng, an toàn

Nội dung text: Bài giảng Các thuốc ức chế SGLT2 dược lý khác biệt về tác dụng, an toàn

1. Trung tõm DI&ADR Quốc gia Hội nghị Cảnh giỏc Dược 2018 Trung tõm DI&ADR khu vực TP. HCM Nha Trang, 18/8/2018 HỘI NGHỊ CẢNH GIÁC DƯỢC TOÀN QUỐC NĂM 2018 THỰC HÀNH CẢNH GIÁC DƯỢC TRấN LÂM SÀNG CÁC THUỐC ỨC CHẾ SGLT2 DƯỢC Lí KHÁC BIỆT VỀ TÁC DỤNG, AN TOÀN TS.DS. Nguyễn Quốc Bỡnh Khoa Dược, Bệnh viện Chợ Rẫy Nha Trang, 18/8/2018 SGLT2 Inhibitor là gỡ? Ức chế SGLT2 là nhúm thuốc hạ đường huyết, tỏc động thụng qua làm giảm tỏi hấp thu đường ở ống thận (ống lượn gần) SGLT2i Giảm tiết Giảm hiệu insulin Tăng ly giải mụ mỡ ứng  incretin Tăng tiết glucagon Tăng tỏi hấp Hyperg lycemia IncreasedHGP DecreasedUptak G lucosee thu đường Tăng đường huyết Rối loạn thần Giảm thu nhận glucose Tăng sản xuất kinh dẫn truyền glucose ở gan Tài liệu chia sẻ miễn phớ từ website canhgiacduoc.org.vn 1
2. Trung tõm DI&ADR Quốc gia Hội nghị Cảnh giỏc Dược 2018 Trung tõm DI&ADR khu vực TP. HCM Nha Trang, 18/8/2018 Ra đời của SGLT2 Inhibitor Thế giới: 03 thuốc (2 đó cú mặt tại VN) Một số “candidat” khỏc DƯỢC Lí NHểM THUỐC ỨC CHẾ SGLT2 Tài liệu chia sẻ miễn phớ từ website canhgiacduoc.org.vn 2
3. Trung tõm DI&ADR Quốc gia Hội nghị Cảnh giỏc Dược 2018 Trung tõm DI&ADR khu vực TP. HCM Nha Trang, 18/8/2018 Cấu tạo hoỏ học cỏc SGLT2 Inhibitor Empagliflozin Dapagliflozin Canagliflozin O O O Danh phỏp: đuụi gliflozin Phlorizin Cơ chế tỏc dụng Collecting duct Glomerulus Proximal tubule Distal tubule S1 Glucose filtration SGLT2 SGLT1 S3 Na+ & Glucose 90% reabsorption 10% SGLT2 Increased inhibitor glucoseMinimal excretionglucose Loop of Henle excretion Cơ chế hạ đường huyết độc lập - 70-80 g/day với insulin - ( - 280-320 Kcal/day) Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10-F18; Lee YJ et al. Kidney Int Suppl. 2007;106:S27-S35; Han S. Diabetes. 2008;57:1723-1729. Tài liệu chia sẻ miễn phớ từ website canhgiacduoc.org.vn 3
4. Trung tõm DI&ADR Quốc gia Hội nghị Cảnh giỏc Dược 2018 Trung tõm DI&ADR khu vực TP. HCM Nha Trang, 18/8/2018 Đặc tớnh dược lý, liều dựng của SLLT2i Empagliflozin Dapagliflozin Canagliflozin Liều điều trị (mg/ngày) 10–25 5–10 100–300 Liều bắt đầu 10 5 100 Ngày một lần Ngày một lần Ngày một lần Cỏch dựng Cựng hoặc khụng cựng thức Cựng hoặc khụng cựng thức Trước bữa đầu tiờn ăn ăn Nồng độ đỉnh trong huyết thanh (Tmax) (giờ sau khi uống) 1.5 g Trong vũng 2 g 1–2 g Hấp thu (sinh khả dụng đường uống ≥ 60% ~ 78% ~ 65% trung bỡnh) Gắn protein huyết tương 86.2 % 91% 99% 4740 AUC 628ng giờ/ml nmol.giờ/L (2137ng.giờ/ml) NA Cmax 158 ng/ml 687 nmol/L (309 ng/ml) Chuyển hoỏ Chủ yếu là glucuronid hoỏ, khụng chất chuyển hoỏ cú hoạt tớnh Thải trừ Gan:thận 41:54 Gan:thận 22:78 Gan:thận 67:33 (thời gian bỏn thải, giờ) (12.4) (12.9) (13.1) Sha S, et al. Diab Obes Metab. 2015; 17:188–197; Fujita Y, et al. J Diabetes Invest 2014;5:265–275 Zambrowiczet al. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2012; 92: 158–169 VN label of empagliflozin, dapagliflozin TD khụng mong muốn thường gặp của cỏc SGLT2i * Tất cỏc cỏc thuốc SGLT2i hiện nay đều làm tăng nguy cơ nhiễm trựng tiểu và nhiễm trựng sinh dục.1,2 * Đa số cỏc trường hợp đều - Mức độ nhẹ tới trung bỡnh. - Đỏp ứng với điều trị chuẩn. - Hiếm khi phải ngừng thuốc1,2 Tài liệu chia sẻ miễn phớ từ website canhgiacduoc.org.vn 4
5. Trung tõm DI&ADR Quốc gia Hội nghị Cảnh giỏc Dược 2018 Trung tõm DI&ADR khu vực TP. HCM Nha Trang, 18/8/2018 DƯỢC Lí CHUYấN BIỆT CỦA TỪNG SGLT2i SGLT2 Inhibitor: khỏc biệt về liều dựng 10-25 mg/1 lần/ngày 5-10 mg/1 lần/ngày 100-300 mg/1 lần/ngày Empagliflozin1 Dapagliflozin2 Canagliflozin3 MW: 450.912 g/mol MW: 408.875 g/mol MW: 444.517 g/mol Hấp thu: ~ 60% Hấp thu: ~ 78% Hấp thu: ~ 65% Tài liệu chia sẻ miễn phớ từ website canhgiacduoc.org.vn 5
6. Trung tõm DI&ADR Quốc gia Hội nghị Cảnh giỏc Dược 2018 Trung tõm DI&ADR khu vực TP. HCM Nha Trang, 18/8/2018 SGLT2 Inhibitor: khỏc biệt về tớnh chọn lọc 3000 2500 lọc 2000 Kộm chọn chọn lọc gấp 2 lần 1500 Tớnh 1000 Kộm chọn lọc gấp 10 lần 500 0 Empagliflozin Dapagliflozin Canagliflozin Ái lực gắn SGLT2 của cana thấp hơn 10 lần so với ỏi lực gắn của empa, thấp hơn so với dapa 1. Preclinical data; adapted from Grempler R. Diabetes Obes Metab 2012;14:83 SGLT2 Inhibitor: khỏc biệt về tđ ức chế SGLT1 Orally ingested radio-labelled glucose appearance in plasma over time Canagliflozin Empagliflozin* 50 Baseline (n=66) 40 Empa 25mg (n=66) ) 1 - 30 min 1. - FFM 20 kg . 10 (àmol Oral glucose appearanceglucoseOral 0 -60 0 60 120 180 240 300 Time (h) Time (min) Canagliflozin làm chậm hấp thu glucose tại ruột tạm thời 1 Empagliflozin khụng ảnh hưởng hấp thu glucose tại ruột2 Ngày một lần Ngày một lần Trước bữa đầu tiờn Cựng hoặc khụng cựng thức ăn * Data from different studies; please note the limitations of indirect comparisons 1. Polidori D. Diabetes Care 2013;36:2154. 2. Ferrannini E, et al. J Clin Invest. 2014;124:499 Tài liệu chia sẻ miễn phớ từ website canhgiacduoc.org.vn 6
7. Trung tõm DI&ADR Quốc gia Hội nghị Cảnh giỏc Dược 2018 Trung tõm DI&ADR khu vực TP. HCM Nha Trang, 18/8/2018 SGLT2i: khỏc biệt về biến cố hạ đường huyết Tỉ lệ biến cố hạ ĐH của cỏc thuốc SGLT2i nhỡn chung tương đương với placebo trừ khi điều trị nền cú SU và/hoặc insulin. Liều thụng dụng: tỷ lệ biến cố hạ ĐH gặp với cana cao hơn 02 thuốc cũn lại. SGLT2i: khỏc biệt về tỷ lệ nhiễn khuẩn sinh dục Tài liệu chia sẻ miễn phớ từ website canhgiacduoc.org.vn 7
8. Trung tõm DI&ADR Quốc gia Hội nghị Cảnh giỏc Dược 2018 Trung tõm DI&ADR khu vực TP. HCM Nha Trang, 18/8/2018 SGLT2i: khỏc biệt về biến cố ngoại ý liờn quan đến giảm thể tớch SGLT2i: khỏc biệt về an toàn trờn tim mạch Trial Endpoint HR (95% CI) p-value EMPA-REG 3P-MACE 0.86 (0.74, 0.99) 0.04 OUTCOMEđ1 CV death 0.62 (0.49, 0.77) <0.001 Non-fatal MI 0.87 (0.70, 1.09) 0.22 Non-fatal stroke 1.24 (0.92, 1.67) 0.16 CANVASđ 3P-MACE 0.86 (0.75, 0.97) 0.02* Program2 CV death 0.87 (0.72, 1.06) - Non-fatal MI 0.85 (0.69, 1.05) - Non-fatal stroke 0.90 (0.71, 1.15) - Favours study drug Favours placebo *p-value for superiority; p<0.001 for non-inferiority 3P-MACE, 3-point major adverse cardiovascular events; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction 1. Zinman B et al. N Engl J Med 2015:373:2117; 2. Neal B et al. N Engl J Med 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1611925 Tài liệu chia sẻ miễn phớ từ website canhgiacduoc.org.vn 8
9. Trung tõm DI&ADR Quốc gia Hội nghị Cảnh giỏc Dược 2018 Trung tõm DI&ADR khu vực TP. HCM Nha Trang, 18/8/2018 SGLT2i: khỏc biệt về hiệu quả HbA1c trờn BN suy thận trung bỡnh Canagliflozin in Dapagliflozin in Empagliflozin in eGFR 30 to <50 eGFR 30 to 59 eGFR 30 to <60 (N=269) (N=252) (N=374) A1C trung bỡnh ban đầu (%) 8.0 8.4 8.0 eGFR trung bỡnh ban đầu 39.4 44.2 ≈ 43 (mL/min/1.73m2) 0.2 0.05 ) % 0.0 ( A1C -0.2 CI) CI) -0.03 -0.4 -0.33 -0.32 95% -0.37 ± ( -0.44 -0.41 -0.44 -0.6 -0.08 LS Mean Change from Baseline from Baseline LSMeanChange (p=0.561) -0.30† -0.42* -0.8 -0.40* -0.11 (-0.56,-0.28) (p=0.435) Placebo CANA 100 mg CANA 300 mg Placebo DAPA 5 mg DAPA 10 mg Placebo EMPA 25 mg * p <0.001; †p <0.05 Yale JF et al. Diabetes Obesity & Metabolism 2013;15:463-473. Kohan D, et al. Kidney Int 2014;85:962–71. These studies are not H2H study Barnett A, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:369–84 SGLT2i: khỏc biệt về nguy cơ đoạn chi dưới Patients with event/ Rate/ analysed (%) 1000 PY HR (95% CI) EMPA-REG OUTCOMEđ1,2* Empagliflozin 10 mg 42/2345 (1.8) 6.2 0.96 (0.63, 1.47) Empagliflozin 25 mg 46/2342 (2.0) 6.8 1.04 (0.69, 1.58) Patients with event/ Rate/ Favours empagliflozin Favours placebo analysed (%) 1000 PY HR (95% CI) CANVAS3 Canagliflozin 100 mg 50/1445 (3.5) 6.2 2.24 (1.36, 3.69) Canagliflozin 300 mg 45/1441 (3.1) 5.5 2.01 (1.20, 3.34) CANVAS-R3 Canagliflozin 45/2904 (1.5) 7.5 1.80 (1.10, 2.93) For comparisons, cautious interpretations need to applied due to differences in study design, populations and methodology Favours canagliflozin Favours placebo *In empagliflozin clinical trials, procedures such as amputations have been classified as therapeutic procedures, and are not routinely captured as adverse events. Post- hoc analyses of amputations in the empagliflozin clinical trial database were performed searching concomitant therapies, comment fields for adverse event listings and case narratives (fields that may contain information regarding amputations). Hazard ratio for pooled doses of empagliflozin: HR 1.00 (95% CI 0.70, 1,44) 1. Kohler et al. Adv Ther. 2017;34:1707; 2. Data on File; 3. (accessed August 2017) Tài liệu chia sẻ miễn phớ từ website canhgiacduoc.org.vn 9
10. Trung tõm DI&ADR Quốc gia Hội nghị Cảnh giỏc Dược 2018 Trung tõm DI&ADR khu vực TP. HCM Nha Trang, 18/8/2018 SGLT2i: khỏc biệt về nguy cơ góy xương Pooled safety analysis of all placebo- CANVAS program2 controlled stuides1 Placebo EMPA 10 EMPA 25 Placebo Canagliflozin N=4203 N=4221 N=4196 N=4347 N=5795 Rate/1000 pt-years Rate/1000 pt-years Bone fractures (all) 17.0 16.0 14.0 11.9 15.4 EMPA REG OUTCOMEđ 16.1 15.8 14.7 only3 Direct comparison of trials should be interpreted with caution due to differences in study design, populations and methodology 1. Kohler S et al. Adv Ther 2017;34:1; 2. Neal B et al. New Engl J Med 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1611925. 3. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117 KHÁC BIỆT GIỮA CÁC SGLT2i TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG Tài liệu chia sẻ miễn phớ từ website canhgiacduoc.org.vn 10